癲癇病及癲癇藥的剖析

　　癲癇(epilepsy，Ep)是比較常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，過(guò)去常發(fā)生于兒童及青少年，隨著我國(guó)社會(huì)逐步進(jìn)入老齡化，目前在老年人中又出現(xiàn)一個(gè)癲癇發(fā)病高峰。Ep的治療雖然有許多種方法，但直到現(xiàn)在仍以藥物治療為主。由于至今尚無(wú)針對(duì)Ep病理生理異常的根治方法，所以藥物亦需要較長(zhǎng)期有規(guī)律地服用。這樣，藥物療效及不良反應(yīng)之間的關(guān)系已是臨床醫(yī)師面臨的矛盾問(wèn)題。理想的抗癲癇藥物(AED)應(yīng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)。療效、安全性、藥物、藥動(dòng)學(xué)：隨著神經(jīng)科學(xué)與臨床藥理學(xué)的發(fā)展，目前已經(jīng)有許多傳統(tǒng)AED和新型AED應(yīng)用于臨床，雖然療效還不錯(cuò)，然而還沒(méi)有一種藥物能達(dá)到上述理想AED的標(biāo)準(zhǔn)。尋求符合或接近理想AED的高療效、低不良反應(yīng)的藥物，仍是藥理學(xué)家及臨床神經(jīng)科醫(yī)師迫切追求的目標(biāo)。

　　抗癲癇藥的發(fā)展史

　　癲癇的現(xiàn)代藥物治療起始于1857年，即溴化鉀。該藥雖然有一定療效，但不良反應(yīng)明顯，尤其不宜久用。AED的發(fā)展歷史，大致上可分為4個(gè)階段。

　　1、從1857年應(yīng)用溴化物開(kāi)始1937年，主要是1912年發(fā)現(xiàn)巴比妥類藥(如苯巴比妥)。該類藥療效較溴劑好而不良反應(yīng)相對(duì)較少，逐漸取代了溴劑。但因巴比妥類藥有顯著的鎮(zhèn)靜作用，且對(duì)部分患者的認(rèn)知功能有影響，以后也多被其他AED替代。然而由于該類藥物價(jià)格較低，在貧困地區(qū)仍然是有應(yīng)用價(jià)值的藥物。

　　2、1937～1973年。1937年，苯妥英鈉用于戊四氮(Ep)動(dòng)物模型取得成功，1938年開(kāi)始用于臨床。該藥的鈉鹽無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用，是第一個(gè)根據(jù)動(dòng)物模型研制的AED，可以說(shuō)是抗Ep藥物的里程碑。以后又陸續(xù)開(kāi)發(fā)出撲米酮(1952年)、乙琥胺(1960年)、卡馬西平(1963年)等藥物，AEDs得到很大的發(fā)展。但療效還不夠高，一般應(yīng)用單藥治療，Ep控制率為40％～50％，采用聯(lián)合用藥時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高。如苯妥英鈉可引起牙齦增生、共濟(jì)失調(diào)和慢性中毒性腦病等。

　　3、1974～1986年，廣譜AED丙戊酸應(yīng)用于臨床(1974年)開(kāi)創(chuàng)了AED的新紀(jì)元。由于該藥具有廣譜抗Ep作用，療效較其他AED高，而且又是第一種以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的AED，不良反應(yīng)比以前的幾種AEDs相對(duì)輕一些。這一階段開(kāi)展了AED藥物血漿濃度監(jiān)測(cè)并研究了各種AED在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，實(shí)現(xiàn)了藥物治療劑量的個(gè)體化，使療效有所提高。

　　4、1987年以后，此前，盡管抗Ep藥物治療逐漸完善，但仍有約20％的EP患者不能達(dá)到理想的控制。1987年以后，國(guó)外有關(guān)學(xué)者充分運(yùn)用臨床藥理學(xué)技術(shù)，研制出一些療效較好而不良反應(yīng)相對(duì)較少的新型AED，這些藥物陸續(xù)上市并被應(yīng)用于臨床，如奧卡西平(1999年)、氨己烯酸(1989年)、唑尼沙胺(1989年)、拉莫三嗪(1991年)、加巴噴丁(1993年)、托吡酯(1995年)、左乙拉西坦(2000年)、司替戊醇(1994年)、噻加賓(1997年)、非氨酯(1993年)等，使臨床醫(yī)師有了更多的選擇。

　　新型抗癲癇藥

　　托吡酯(topiramate，TPM)商品名妥泰，Topamax；化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于其他AED，為吡喃果糖氨基磺酸酯化合物。由于有多重抗Ep機(jī)制，具有廣譜Ep作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥還有神經(jīng)保護(hù)作用，可能可防治低氧缺血造成的神經(jīng)元損傷及腦室周圍白質(zhì)軟化。

　　奧卡西平(oxcarbazeping，氧代卡馬西平OXC)商品名曲萊(Trilepta1)，為卡馬西平的l0一酮基衍生物，藥效與卡馬西平相似或稍強(qiáng)。由于無(wú)卡馬西平的肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)作用，無(wú)卡馬西平的較強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也較卡馬西平輕。OXC及其代謝物(羥基衍生物，MDH)均具有抗驚厥活性，對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)有高度選擇性抑制作用。

　　拉莫三嗪(1amotrigine，LTG)商品名利必通(Lmita1)，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬葉酸拮抗藥，不同于其他AED。主要作用為阻滯電壓門控鈉通道，減少鈉內(nèi)流，增加神經(jīng)元的穩(wěn)定性。

　　加巴噴丁(gabapentin，GBP)又名諾立汀(Neurontin)；為人工合成的氨基酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)為11一氨甲基·環(huán)己烷乙酸，類似于GABA。其機(jī)制可能與阻滯鈉通道，并通過(guò)在細(xì)胞膜屏障部位與某些氨基酸(如苯丙氨酸等)競(jìng)爭(zhēng)，增加GABA的合成，通過(guò)抑制支鏈氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移酶等發(fā)揮抗痢作用。