藥物治療仍是目前治療癲癇的主要手段,癲癇發(fā)作得到控制后,患者及其家屬最關(guān)心的是撤藥問題。合理撤藥對(duì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、減少抗癲癇藥物(anti-epilepticdrugs,AEDs)產(chǎn)生的不良反應(yīng)、改善癲癇患者生活質(zhì)量具有重要意義:但癲癇患者的撤藥時(shí)機(jī)、撤藥速度及影響撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的因素,目前尚不明確,現(xiàn)對(duì)癲癇患者撤藥的研究現(xiàn)狀作一綜述。

　　一、撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

　　部分患者因懼怕撤藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)而長(zhǎng)期服藥,撤藥后復(fù)發(fā)率究竟有多少?近期Meta分析結(jié)果認(rèn)為,緩解期≥2年的癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)率為12%~66%,平均34%(95%CI27%一43%);且撤藥后1年內(nèi)特別是6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率最高,之后逐漸降低。

　　二、撤藥還是繼續(xù)服藥

　　撤藥有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),然而其復(fù)發(fā)率一定比繼續(xù)服藥高嗎?大多數(shù)研究支持撤藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)率高于繼續(xù)服藥,但長(zhǎng)期隨訪后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí).考慮到長(zhǎng)期服藥帶來的不良反應(yīng)、生活負(fù)擔(dān),并且撤藥后復(fù)發(fā)患者重建藥物治療效果不一定差,有研究發(fā)現(xiàn)撤藥可明顯改善癲癇患者認(rèn)知功能及行為能力,因此傾向于對(duì)達(dá)一定緩解期的癲癇患者實(shí)施撤藥,并且一旦決定減藥就要逐漸減量到徹底停藥。癲癇治療的最終目標(biāo)是不依賴于AEDs治療而達(dá)到無發(fā)作,然而究竟癲癇患者達(dá)多久無發(fā)作可撤藥?

　　三、撤藥時(shí)機(jī)

　　1.不同時(shí)機(jī)撤藥后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn):表1列舉了2000—2011年癲癇患者撤藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究結(jié)果,由于各研究的觀察對(duì)象、隨訪時(shí)間及研究方法不同,癲癇患者撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同。

　　2.不同撤藥時(shí)機(jī)對(duì)癲癇患者復(fù)發(fā)的影響:表l所列均為觀察性研究,不能提示撤藥時(shí)機(jī)。為研究癲癇患者的最佳撤藥時(shí)機(jī),Sirven等通過Meta分析5項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究,比較兒童癲癇患者早撤藥(<2年無癲癇發(fā)作)和晚撤藥(>2年無癲痛發(fā)作)對(duì)復(fù)發(fā)的影響,結(jié)果甲撤藥患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是晚撤藥患者的1.32倍(95%CI1.02~1.70),提示兒童癲癇患者≥2年無發(fā)作后才考慮撤藥,該研究兀合格的成人癲癇患者人選。Cardoso等前瞻性比較達(dá)2~3年和>3年緩解期的兒童及成人癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)情況,發(fā)現(xiàn)兩者間復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.00,95%CI0.45~2.22),支持≥2年無發(fā)作后即可撤藥。而英國AEDs撤藥研究組通過前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)緩解期≥3年者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于<2.5年者;同樣specchio等研究也發(fā)現(xiàn),達(dá)2年緩解期后撤藥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是>5年緩解期者的2.6倍(95%CI1.5~4.8),而達(dá)3—5年緩解期者則是其1,6倍(95%c,1.0~2.6),提示成年患者緩解期越長(zhǎng),撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。

　　盡管各國學(xué)者觀點(diǎn)不一,目前尚兀研究支持成年患者<2年無發(fā)作可撤藥,故一般認(rèn)為癲癇患者至少應(yīng)2年無發(fā)作才考慮撤藥。但還應(yīng)根據(jù)患者的臨床特征如下述的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素等,來決定患者的最佳撤藥時(shí)機(jī)。

　　四、影響癲癇患者撤藥后復(fù)發(fā)的因素

　　起病年齡:較明確是青少年期以后(≥16歲)起病是撤藥后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,但兒童起病年齡的研究結(jié)果仍存在矛盾。Greenwood和Tennison通過Meta分析12項(xiàng)研究,認(rèn)為起病年齡<2歲患兒撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(hr=1.8,95%ci1.7~1.9)。但alunbasak等研究則得出了相反的結(jié)論:起病年齡>2歲的患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是<2歲患兒的6.82倍(95%ci1.41~33)。

　　2.癲癇發(fā)作類型:不同癲癇類型對(duì)復(fù)發(fā)影響的研究結(jié)果不一致。有研究顯示,部分性發(fā)作(HR=2.51,95%CI1.00~6.30)是癲癇患者撤藥后易復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。Schmidt和LOscher對(duì)14項(xiàng)相關(guān)研究[包括兒童和(或)成年癲癇患者]的Mela分析支持上述結(jié)論。Ramos-Lizana等則認(rèn)為,癲癇發(fā)作類型不是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素(HR=1.1,95%CI0.5~2.1),而發(fā)作類型的數(shù)量則與撤藥后復(fù)發(fā)有關(guān),有多種發(fā)作類型的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=2.0,95%CI1.0~3.8)。

　　3.癲癇病因:Bottma等研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損患者撤藥后易復(fù)發(fā)(P=0.010)。Cardoso等發(fā)現(xiàn)腦影像學(xué)異常也是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,其他研究自類似的觀點(diǎn)。Berg和Shinnar通過Meta分析25項(xiàng)相關(guān)研究[包括兒童和(或)成年癲癇患者]也發(fā)現(xiàn).癥狀性癲癇較特發(fā)性癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(RR=1.55,95%CI1.21—1.98)。提示癲癇患者有明確病因(包括影像學(xué)檢查異常、神經(jīng)功能缺損等),撤藥后有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

　　4.癲癇綜合征:難治性癲癇綜合征如Lennox-Gastaut綜合征、Wesl綜合征、青少年肌陣攣癲癇復(fù)發(fā)率高,這一觀點(diǎn)被廣泛接受。上述癲癇綜合征患者應(yīng)至少達(dá)5年緩解期后方可考慮撤藥,有學(xué)者甚至認(rèn)為此類癲癇綜合征患者應(yīng)長(zhǎng)期服藥,而兒童良性癲癇撤藥后有較好預(yù)后,≥1年無發(fā)作可撤藥。

　　5.癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度:Cardoso等研究發(fā)現(xiàn)癲癇控制前發(fā)作次數(shù)>10次者較≤10次者有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(42.2%與18.4%,HR=2.73,95%CI1.22~6.07),Lamdhade和Taori支持上述結(jié)論。Ohta等前瞻性收集82例≥3年緩解期且腦電圖IF常后撤約的癲癇患者臨床資料,隨訪5年以上,多因素分析顯示控制發(fā)作所需時(shí)間≥5年者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=9.85,95%CI1.33~73.05),其他研究也有類似的結(jié)論?？梢?癲癇藥物治療反應(yīng)不佳,無發(fā)作前的發(fā)作次數(shù)多、頻率高,以及控制發(fā)作需時(shí)長(zhǎng)者,撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高,對(duì)于這些患者提倡繼續(xù)用藥以延長(zhǎng)緩解時(shí)期。

　　6.腦電圖:(1)治療前后腦電圖:關(guān)于腦電圖對(duì)撤藥時(shí)機(jī)的指導(dǎo)意義,國內(nèi)外學(xué)者都進(jìn)行了研究。許燮萍等回顧性分析249例癲癇患兒治療前后的腦電圖與停藥后復(fù)發(fā)的可能關(guān)系,所有病例經(jīng)治療發(fā)作至少控制3年以上,且腦電圖正常后開始停藥。結(jié)果AEDs治療前腦電圖異常者與正常者比較,臨床復(fù)發(fā)率較高(23.7%與7.8%.x2=4.52,P<0.05);而治療后腦電圖恢復(fù)至正常需時(shí)短的患兒復(fù)發(fā)率低,腦電圖恢復(fù)正常時(shí)間分別為1、2、3及》4年者,復(fù)發(fā)率相應(yīng)為0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。lamdhade和taori回顧性分析531例≥1.5年緩解期撤藥的癲癇患者(包括成人及兒童)的臨床資料,發(fā)現(xiàn)治療前腦電圖顯示發(fā)作性廣泛性棘波及廣泛性多棘波者,撤藥后復(fù)發(fā)率較高(隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為46.15%,p<0.002;34.00%,p<0.01)。(2)撤藥前腦電圖:楊玉先等對(duì)43例特發(fā)性癲癇患者行撤藥前視頻腦電圖(veeg)檢查,隨訪2年,發(fā)現(xiàn)撤藥前veeg有癇樣放電者全部復(fù)發(fā)。認(rèn)為撤藥前veeg檢查是必要的。上述研究以兒童患者為主,另有以成人患者為主的研究則沒有得出相l(xiāng)司的結(jié)論.<p="">

　　7.AEDs:英國AEDs撤藥研究組研究還發(fā)現(xiàn),使用≥2種AEDs控制發(fā)作者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(RR=1.79,95%CI1.34—2.39),Ohla等研究也得出類似的結(jié)果。

　　8.其他:有研究顯示,如撤藥時(shí)年齡、智能障礙等也可能是影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素。

　　五、撤藥速度

　　Serra等觀察57例兒童癲癇患者1個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)撤藥對(duì)復(fù)發(fā)的影響,發(fā)現(xiàn)兩者復(fù)發(fā)率兀差異。Ranganathan和Ramaratnam通過M-eta分析顯示快速撤約(撤藥時(shí)間≤3個(gè)月)和緩慢撤藥(撤藥時(shí)間>3個(gè)月)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)的影響也無差別。上述研究樣本量較小.且均以兒童癲癇患者為觀察對(duì)象,成人癲癇患者撤藥速度研究較少。Alunbasak等前瞻性觀察可能影響癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的因素,研究對(duì)象包括4~20歲癲癇患者.多兇素分析提示,撤藥時(shí)間>5個(gè)月者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較≤5個(gè)月內(nèi)完成撤藥者低(艘=0.270,95%CI0.077~0.929)。

　　六、撤約后復(fù)發(fā)的機(jī)制

　　撤藥后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未明確。Mmijo和Adin研究撤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ),提出撤藥后復(fù)發(fā)有兩種可能的解釋:一是機(jī)體缺乏保護(hù)機(jī)制,此時(shí)應(yīng)立即重建藥物治療;二足戒斷綜合征,此解釋僅適用于停用苯二氮革類、苯巴比妥和去氧苯巴比妥(撲米酮)時(shí),這類復(fù)發(fā)一般不需要立即重建治療。以上兩種機(jī)制可同時(shí)存在,今后庸加強(qiáng)此方面研究,從而更全面地指導(dǎo)臨床撤藥時(shí)機(jī)與撤藥速度的把握。

　　七、如何把握癲癇患者的撤藥方法

　　1.把握撤藥時(shí)機(jī)的原則:一般來說,癲癇患者≥2年無發(fā)作且腦電圖無癲癇波樣異常,停用AEDs是合理的。但如有以下因素應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)繼續(xù)治療時(shí)間:①嬰幼兒或青少年期起病;②部分性發(fā)作及發(fā)作類型≥2種;③有明確病因,包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損或精神檢查異常等;④部分癲癇綜合征,如Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、青少年肌陣孿等;⑤癲癇藥物治療反應(yīng)不佳,發(fā)作控制前的發(fā)作次數(shù)多、頻率高,以及達(dá)控時(shí)間長(zhǎng);⑥撤藥前腦電圖異常,特別是伴有癲癇樣放電者;⑦治療期間使用≥2種AEDs;⑧有家族史。

　　2.把握撤藥速度的原則:雖然最佳撤藥速度尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù),但一般不主張快速撤藥,尤其成年患者,撤藥過程至少應(yīng)在3個(gè)月以上;對(duì)有上述AEDs撤藥后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者撤約速度應(yīng)更慢(6~12個(gè)月);如多種藥物聯(lián)合治療,每種藥物撤藥過程至少為4~8周。

　　3.聯(lián)合用藥的撤藥原則:聯(lián)合用藥癲癇患者一般先逐漸停用次選藥物,再逐漸停用首選AEDs;若同時(shí)使用兩種首選AEDs,則由兩種藥物所起作用大小而決定,即最后停起主要作用的AEDs。也有研究認(rèn)為,應(yīng)先停引起戒斷綜合征的藥物,再停副作用較大而抗癲癇作用較弱的藥物.但支持最后停起主要作用的藥物這一觀點(diǎn)。

　　4.撤藥期及撤藥后定期檢測(cè)腦電圖:Pavlovi6等研究發(fā)現(xiàn),撤藥期間及撤藥后腦電圖出現(xiàn)癲癇樣波異常是撤藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素(HR=4.00,95%CI139~11.5)。楊玉先等發(fā)現(xiàn),停藥后第1年內(nèi)是臨床復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)期,建議存停藥后繼續(xù)進(jìn)行臨床及VEEG隨訪(1次/年)1~2年為妥。由此可見,撤藥期間及撤藥后定期腦電圖檢查是必要的。

　　5.撤藥后復(fù)發(fā)的研究及處理原則:撤藥癲癇患者是否一旦復(fù)發(fā)即刻重建藥物治療?如何把握撤藥患者重建藥物治療的方法?目前相關(guān)研究較少。Schufidt和Loseher認(rèn)為5歲前起病伴神經(jīng)功能損傷和(或)精神癥狀、癲癇病程長(zhǎng)的患兒、青年型肌陣攣件癲癇、復(fù)雜部分性發(fā)作的成人患者復(fù)發(fā)再控制效果籌.其他研究也有類似結(jié)論,這些患者一旦復(fù)發(fā)也應(yīng)即刻重建治療。

　　八、總結(jié)與展望

　　目前國外研究幾乎均存在志愿者偏倚,國內(nèi)更缺乏相應(yīng)研究.有關(guān)癲癇患者撤藥方法仍需進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究。撤藥時(shí)除考慮上述臨床因素外,還應(yīng)考慮患者工作性質(zhì)、提高患者生活質(zhì)量等因素,做到個(gè)體化治療。在決定撤藥前,臨床工作者有告知患者及其家屬撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的義務(wù),并尊重患者及其家屬的意愿。