全世界目前約有五千萬癲癇患者，盡管目前臨床上應(yīng)用的抗癲癇藥已有數(shù)十種，但仍有1/3左右的患者因為耐藥而無法控制發(fā)作，亟需開發(fā)新作用機制的抗癲癇藥物予以治療。

　　吡侖帕奈（perampanel）是由衛(wèi)材制藥（EISAIINC）開發(fā)的世界首例非競爭性α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸（AMPA）受體拮抗藥，2012年7月和10月分別被歐洲EMA和美國FDA批準，用于對12歲以上、伴有或不伴有繼發(fā)性全身大發(fā)作的部分發(fā)作癲癇病患者進行輔助治療。2015年6月22日，衛(wèi)材公司宣布，美國FDA已批準擴大吡侖帕奈水合物（fycompa）的適應(yīng)癥，作為12歲及以上癲癇患者原發(fā)性全面強直-陣攣癲癇發(fā)作的輔助治療。

　　吡侖帕奈為AMPA受體拮抗藥，通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用，是首個經(jīng)FDA批準的AMPA受體拮抗劑類抗癲癇藥物。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性遞質(zhì)，涉及一系列過度興奮的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。谷氨酸受體分為兩類：一類為離子型受體，包括:N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、海人藻酸受體（KAR）和α-氨基-3羥基-5甲基4-異惡哇受體（AMPAR），它們與離子通道耦聯(lián)，形成受體通道復(fù)合物，介導快信號傳遞；另一類屬于代謝型受體（mGluRs），它與膜內(nèi)G-蛋白偶聯(lián)，這些受體被激活后通過G-蛋白效應(yīng)酶、腦內(nèi)第二信使等組成的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)起作用，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)。吡侖帕奈的半衰期長達106小時，因此可每日服用一次，其中酶誘導劑可減少吡侖帕奈血漿濃度，降低其效力。

　　一項多中心的隨機雙盲安慰劑對照臨床Ⅲ期試驗已證實，吡侖帕奈作為輔助治療可將局灶性發(fā)作減少23.3%-27.2%。另一項臨床Ⅲ期試驗顯示，吡侖帕奈可將全面強直-陣攣發(fā)作減少76.5%（安慰劑組為38.4%，P<0.0001），另外吡侖帕奈組患者13周無發(fā)作的比率為30.9%，遠大于安慰劑組的12.3%。

　　在吡侖帕奈與其他抗癲癇藥合用的安全性和有效性的試驗中，納入病例為部分性發(fā)作患者中正在使用1-3種其他抗癲病藥仍發(fā)作者。706例患者隨機接受2、4、8mg/d吡侖帕奈和安慰劑，期間繼續(xù)服用原來所用抗癲癇藥；每周以2mg/d遞增吡侖帕奈的劑量，到維持劑量后，繼續(xù)治療13周；然后連接發(fā)作頻率降低百分率及50%反應(yīng)率；623例完成試驗，發(fā)作頻率分別降低10.7%（安慰劑）、13.6%（2mg）、23.3%（4mg，P<0.010），30.8%(8mg，P<0.0001)，50%響應(yīng)率分別為17.9%、20.6%、28.5%和34.9%；試驗顯示吡侖帕奈與其他抗癲癇藥合用可有效降低發(fā)作頻率，其不良反應(yīng)主要為頭暈。

　?、笃谂R床試驗中，4、8和12mg/d劑量組因不良反應(yīng)停藥的比例分別為3%、8%和19%，安慰劑組為5%。常見不良反應(yīng)為頭暈、思睡、眩暈、攻擊、易怒、共濟失調(diào)、視物模糊及構(gòu)音困難，而體重增加、咳嗽、復(fù)視、視力模糊、惡心、嘔吐及上呼道感染少見。特殊的需監(jiān)控的不良反應(yīng)包括神經(jīng)精神事件，包括攻擊性、憤怒、自殺心理、敵意、易激惹等，這些不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，最常見于治療的前6周。

　　口服吡侖帕奈后，藥物迅速完全吸收，食物不會影響藥物的吸收程度但會減慢吸收速度。藥物主要通過CYP3A4、CYP3A5發(fā)生氧化還原反應(yīng)以及隨后進行葡萄糖醛酸化后失活，接近一半的藥物經(jīng)糞便排泄．四分之一經(jīng)尿排泄，中度肝功能不全的患者需要減量服用，對于重度肝功能不全的患者、腎功能不全的患者或者正在進行血液透析的患者，吡侖帕奈慎用。同時使用CYP誘導劑如抗癲癇藥奧卡西平會降低吡侖帕奈血藥濃度二分之一到三分之二，如果患者已經(jīng)使用了酶誘導型抗癲癇藥．吡侖帕奈的初始治療劑量應(yīng)該加大。服用吡侖帕奈的患者應(yīng)該避免同時服用CYP3A4強誘導劑．例如利福平、金絲桃苷藥物。

　　對于沒有同時服用酶誘導型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈的初始劑量建議為每日一次，一次2mg，睡前服用；可以2mg為單位加量，但是不能在l周內(nèi)迅速增加到4-8m/日。對于老年患者，劑量調(diào)整不要過于頻繁．建議每2周進行劑量調(diào)整。推薦維持劑量為每日8-12mg，每日12mg與8mg相比可以更好地降低癲癇發(fā)作，但不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加。每個患者的服藥劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效和患者耐受程度進行調(diào)整。對于同時服用酶誘導型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈建議初始治療劑量為每日4mg。在臨床試驗中，這些患者使用吡侖帕奈后癲癇發(fā)作率顯著下降，而且12m/日劑量組的下降率高于8m/日劑量組。服用吡侖帕奈的患者如果加用或者停用其他誘導型抗癲癇藥，需要密切關(guān)注患者的臨床反應(yīng)和不良反應(yīng)耐受性，且有必要進行藥物調(diào)整。

　　雖然吡侖帕奈的新作用機制令人激動，但需注意的是目前尚缺乏與其他抗癲癇藥物的對比研究，與其他抗癲癇藥物的療效比較仍不清楚。另外還需注意的是FDA曾警告醫(yī)師，患者服用后出現(xiàn)的神經(jīng)精神事件風險，在該藥物的標簽上有一個黑框警告，以提醒醫(yī)生和病人與該種藥物有關(guān)的嚴重的神經(jīng)精神事件風險，包括煩躁不安、攻擊性、憤怒、焦慮、偏執(zhí)、欣喜若狂、情緒激動和精神狀態(tài)的變化；另外，F(xiàn)DA還指出，“在一些患者中觀察到有暴力傾向或威脅行為”，醫(yī)護人員在使用高劑量時應(yīng)密切監(jiān)測和觀察患者。