苯妥英鈉（phenytoin，PHT）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，作為最常用的抗癲癇藥已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。1937年苯妥英鈉用于癲癇動(dòng)物模型并取得成功，1938年開(kāi)始用于臨床，它是第一個(gè)根據(jù)動(dòng)物模型研制的抗癲癇藥物，可以說(shuō)是抗癲癇藥物的里程碑。PHT可穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制Na+通道及快速滅活Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流及K+外流，抑制異常高頻放電，但具有明顯的使用依賴(lài)性，且血藥濃度的治療劑量和中毒劑量十分接近，臨床應(yīng)用中毒副作用大，不良反應(yīng)多。治療過(guò)程中應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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　　苯妥英鈉的作用機(jī)制

　　①癲癇發(fā)作是由于大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，而PHT對(duì)大發(fā)作的控制主要是由于提高病灶周?chē)＜?xì)胞的興奮閾值，從而抑制異常高頻放電向周?chē)ＤX組織的擴(kuò)散。膜穩(wěn)定作用是PHT上述藥理作用的基礎(chǔ)，電生理和放射性配基-受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PHT對(duì)于Na+通道具有選擇性阻斷作用，可減少Na+內(nèi)流并呈現(xiàn)出明顯的使用依賴(lài)性阻滯，即對(duì)高頻率異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯，可抑制其高頻反復(fù)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元的低頻放電無(wú)明顯影響。治療濃度的PHT能選擇性地阻斷小鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓神經(jīng)元的持久高頻反復(fù)放電（SRF），SRF的形成是由于神經(jīng)處于高度興奮狀態(tài)，Na+依賴(lài)性動(dòng)作電位不斷形成的結(jié)果，其性質(zhì)與電休克驚厥相似。PHT主要與失活狀態(tài)的Na+通道結(jié)合，阻止Na+內(nèi)流，這是PHT抗驚厥作用的主要機(jī)制。

　?、谥委煗舛鹊腜HT能選擇性阻斷L和N型Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，也呈現(xiàn)使用依賴(lài)性阻滯。較高濃度的PHT鈉還能抑制K+外流，使動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。

　?、跴HT能通過(guò)抑制神經(jīng)末梢對(duì)γ-氨基丁酸（GABA）的攝取，使GABA受體上調(diào)，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Cl-內(nèi)流增加，神經(jīng)細(xì)胞膜超極化；PHT通過(guò)上述作用和機(jī)制抑制異常高頻放電的擴(kuò)散，使癲癇發(fā)作停止。

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　　苯妥英鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特征

　　PHT體內(nèi)代謝與其他抗癲癇藥物顯著不同的是其代謝過(guò)程存在限速或飽和的現(xiàn)象，在小劑量時(shí)PHT存在代謝呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，而大劑量、血藥濃度較高時(shí)則為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，因此，PHT半衰期是隨著劑量與血藥濃度的變化而發(fā)生改變，當(dāng)劑量增大、血藥濃度增高時(shí)，其半衰期延長(zhǎng)，易出現(xiàn)蓄積中毒。PHT有效血藥濃度為10-20mg/L，兒童通常在接近5mg/L時(shí)開(kāi)始起效，一般＜10mg/L時(shí)多數(shù)患兒治療有效，超過(guò)20mg/L易發(fā)生毒性反應(yīng)，當(dāng)超過(guò)30mg/L時(shí)多數(shù)患兒出現(xiàn)明顯中毒表現(xiàn)。一般認(rèn)為當(dāng)血藥濃度接近10mg/L時(shí)，極易由一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，此時(shí)血藥濃度的蓄積大于劑量的增加，容易發(fā)生中毒。因此強(qiáng)調(diào)臨床服用PHT時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)測(cè)定的結(jié)果合理調(diào)整劑量，以免發(fā)生毒性反應(yīng)。

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　　苯妥英鈉的臨床應(yīng)用

　　PHT是治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥物，適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、顳葉癲癇）、單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）和癲癇持續(xù)狀態(tài)。但對(duì)失神發(fā)作（小發(fā)作）無(wú)效，有時(shí)甚至使病情惡化。

　　PHT對(duì)中樞系統(tǒng)的不良反應(yīng)在最初的幾周內(nèi)比較明顯，故減少其不良反應(yīng)可增強(qiáng)患者的依從性。此外，還應(yīng)從小劑量開(kāi)始開(kāi)始服用，成人一般200mg/d為起始劑量，緩慢的增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量。治療過(guò)程中患者如果出現(xiàn)頭暈、嗜睡、疲勞等，可暫時(shí)停止增加劑量或者酌情減少當(dāng)前的用量，待不良反應(yīng)消退后再繼續(xù)增加至目標(biāo)劑量，癲癇臨床診療指南中給出的成人維持劑量為250-300mg/d。兒童的起始劑量一般為5mg/(kg·d)，以后逐漸增加至維持劑量4-8mg/(kg·d)，但最大劑量不能超過(guò)250mg，每日服藥次數(shù)以2-3次為宜。

　　由于其血藥濃度為10mg/L時(shí)可控制癲癇發(fā)作，20mg/L時(shí)則出現(xiàn)毒性反應(yīng)，因此其治療窗十分狹窄，安全范圍小，易發(fā)生血藥濃度過(guò)高引起的毒性反應(yīng)，所以血藥濃度的監(jiān)測(cè)十分必要，應(yīng)在患者服用PHT達(dá)到維持劑量及每次調(diào)整劑量后進(jìn)行。通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的個(gè)體情況，及時(shí)調(diào)整PHT劑量，進(jìn)行個(gè)體化藥物治療；這不僅可以提高藥物治療效果，也可減少或避免藥物的不良反應(yīng)。

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　　藥物相互作用

　　PHT對(duì)其他藥物的作用：

　　PHT的酶誘導(dǎo)作用可減低其他抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、非爾氨酯、苯二氮卓類(lèi)、噻加賓、唑尼沙胺及奧卡西平，以及口服抗凝劑、口服避孕藥、類(lèi)固醇、氯霉素、茶堿、華法林等的血藥濃度，或降低這些藥物的療效。

　　其他藥物對(duì)PHT的作用：

　　同時(shí)服用卡馬西平、非爾氨酯、西咪替丁、華法林、氯霉素、異煙肼、舒噻美、氟康唑等可抑制PHT的代謝而增高其血藥水平。利福平、抗酸劑、氨己烯酸、丙戊酸等可減低PHT的血藥水平，由于丙戊酸對(duì)PHT的蛋白結(jié)合置換，故其游離濃度不變。

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　　不良發(fā)應(yīng)

　?、偌毙圆涣挤磻?yīng)

　　常見(jiàn)于劑量有關(guān)的反應(yīng)有眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡及頭痛，多見(jiàn)于血藥濃度超過(guò)80-100μmol/L（20-25μg/ml），但也可見(jiàn)于較低濃度時(shí)；其他與劑量有關(guān)的癥狀有意識(shí)模糊、不自主運(yùn)動(dòng)（張力障礙、口面運(yùn)動(dòng)障礙及舞蹈癥），偶見(jiàn)發(fā)作加重。

　?、谔禺惙磻?yīng)性不良反應(yīng)

　　皮疹約見(jiàn)于5%患者，常發(fā)生在治療初始4周，可伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及嗜酸性粒細(xì)胞增多，罕見(jiàn)嚴(yán)重的剝皮性皮炎。血液方面可見(jiàn)白細(xì)胞減低，嚴(yán)重的粒細(xì)胞增多癥、血小板減少及再生障礙性貧血十分罕見(jiàn)。長(zhǎng)期PHT治療能引起可逆性淋巴結(jié)病，病理上類(lèi)似淋巴瘤。肝中毒少見(jiàn)，發(fā)生于用藥的六周內(nèi)，常伴皮疹及發(fā)熱，1/3患者會(huì)致死，這要和用PHT常見(jiàn)的無(wú)癥狀性肝酶升高區(qū)別；有時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的表現(xiàn)，但可逆。

　?、勐圆涣挤磻?yīng)

　　長(zhǎng)期應(yīng)用可有記憶力、注意力及智力衰退。容貌改變和牙齦增生、多毛、面部變粗糙及痤瘡，因此慎用于兒童及年輕女性。用PHT時(shí)因葉酸缺乏引起大紅細(xì)胞癥，約見(jiàn)于50%患者，但明顯的巨成紅細(xì)胞性貧血只見(jiàn)于1%以下。PHT可以起陽(yáng)痿和性欲減退，可能和游離睪酮濃度的改變有關(guān)。高濃度的血清PHT可抑制胰島素的釋放而致高血糖，還可見(jiàn)急性肝性卟啉病發(fā)作。

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　　苯妥英鈉中毒

　　PHT的治療窗狹窄，常由于患者及其家屬擅自加量而引起急性中毒，主要表現(xiàn)為：小腦和前庭系統(tǒng)癥狀，如眩暈、震顫、視力障礙、及共濟(jì)失調(diào)等；還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、精神錯(cuò)亂及昏迷等癥狀；并能抑制胰島素釋放，引起高血糖，甚至酮癥酸中毒或高滲性非酮癥昏迷。

　　診斷PHT中毒主要依據(jù)：

　　PHT超常規(guī)劑量服用史；有小腦功能障礙的體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查PHT血液濃度超標(biāo)。一旦診斷成立應(yīng)立即停用PHT，并促進(jìn)其排泄，對(duì)癥處理主要的治療方法為血液灌流。

　　長(zhǎng)期服用PHT也可致其在體內(nèi)蓄積，從而引起慢性中毒，主要表現(xiàn)為：

　?、傺例l增生，是最常見(jiàn)的慢性中毒反應(yīng)；

　?、谛∧X綜合征：表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、手顫和復(fù)視；與其劑量和血藥濃度關(guān)系密切；

　　③大腦受損，產(chǎn)生苯妥英鈉腦病，臨床表現(xiàn)為智能缺陷或出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性體征，病人的認(rèn)識(shí)、感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)機(jī)能都有明顯的降低，有的病人還可出現(xiàn)各種不自主運(yùn)動(dòng)等；

　?、荛L(zhǎng)期服用苯妥英鈉可引起小腦損害，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫等；

　?、葜?chē)窠?jīng)病，主要表現(xiàn)是感覺(jué)減退，膝反射和跟腱反射減弱或消失。