新型CRISPR/Cas9遞送系統(tǒng)有望助力乙肝治療

2017-11-30 來源：369肝友愈標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：研發(fā)出一種新型CRISPR/Cas9遞送系統(tǒng)，其能夠在體內(nèi)遞送CRISPR/Cas9至肝臟，并在單鏈引導(dǎo)RNA（sgRNA)的引導(dǎo)下靶向切割外源或內(nèi)源致病基因從而達(dá)到治療肝病的目的。該種新型遞送系統(tǒng)為CRISPR/Cas9這一強(qiáng)有力的基因編輯工具，在臨床上的實(shí)際應(yīng)用開辟了新途徑。

　　新型CRISPR/Cas9遞送系統(tǒng)有望助力乙肝治療

　　自上個(gè)世紀(jì)90年代以來，基因治療逐漸興起，其通過補(bǔ)償基因缺陷或修正異常致病基因從而達(dá)到治療的目的。CRISPR/Cas9是在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的一種DNA剪切編輯系統(tǒng)，由于其高效特異的DNA剪切和編輯能力在科研領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，而在臨床治療中其應(yīng)用前景也非常值得期待。

　　基于脂質(zhì)納米顆粒的核酸輸送系統(tǒng)已經(jīng)在活體內(nèi)輸送小RNA，如siRNA上表現(xiàn)出良好的效果。譚旭課題組與董一洲研究組合作研發(fā)了一種新型脂質(zhì)納米顆粒系統(tǒng)，其可以包裹Cas9蛋白的mRNA以及單鏈引導(dǎo)RNA并在活體內(nèi)有效的輸送至肝臟并進(jìn)行表達(dá),對(duì)特定致病基因進(jìn)行切割。研究組分別選取了以下一個(gè)外源性靶點(diǎn)和一個(gè)內(nèi)源性靶點(diǎn)進(jìn)行測試。選擇的外源性靶點(diǎn)是乙肝病毒（HBV）基因組。乙肝病毒難以徹底清除的主要原因是其基因組以一種共價(jià)閉環(huán)

　　DNA（covalentlyclosedcircularDNA或cccDNA)形式存在，而現(xiàn)有治療手段均無法觸及cccDNA；選擇的內(nèi)源性靶點(diǎn)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素

　　9（Proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9,PCSK9）是當(dāng)前針對(duì)高膽固醇血癥和其它心血管疾病藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。上述二者均有希望通過編輯其基因序列而達(dá)到治療的目的，故研究組選取此二者為對(duì)象，測試這種新型的藥物遞送系統(tǒng)。

　　研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平上，經(jīng)這種新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的Cas9/sgRNA，能夠有效地對(duì)細(xì)胞中HBVcccDNA和Pcsk9基因進(jìn)行切割，并有效地降低HBV相關(guān)抗原的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種新型脂質(zhì)納米顆?？梢杂行нf送Cas9/sgRNA輸送至肝臟進(jìn)行表達(dá)，并且尾靜脈注射6小時(shí)后Cas9蛋白表達(dá)量達(dá)到最大，其后逐步降低，24小時(shí)后消失。在肝臟內(nèi)，所遞送的Cas9/sgRNA能對(duì)內(nèi)外源基因序列進(jìn)行有效地特異性剪切，進(jìn)而降低相關(guān)蛋白的表達(dá)量。一次注射能有效降低乙肝病毒表達(dá)量50％以上。國際審稿人認(rèn)為這項(xiàng)工作是本領(lǐng)域激動(dòng)人心的成果，對(duì)CRISPR/Cas9系統(tǒng)未來的臨床轉(zhuǎn)化研究有重要意義。該研究成果以通訊形式于2017年1月24日在線發(fā)表于《CellResearch》上。

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