綜述方法對近期與UMM轉(zhuǎn)移及其治療相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)UMM的轉(zhuǎn)移機(jī)制和診斷與治療最新進(jìn)展。

 

最新進(jìn)展UMM是成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，具有增殖活性高和易于轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。UMM轉(zhuǎn)移往往具有隱匿性，臨床應(yīng)用肝功能檢測聯(lián)合肝臟超聲檢查的篩查計(jì)劃，對于早期發(fā)現(xiàn)和診斷UMM肝轉(zhuǎn)移非常有意義。UMM的轉(zhuǎn)移機(jī)制與轉(zhuǎn)化生長因子β、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管生成擬態(tài)、肝細(xì)胞生長因子和胰島素樣生長因子Ⅰ有關(guān)。近來臨床應(yīng)用的3種化學(xué)治療方案為博來霉素+長春新堿+洛莫司汀+達(dá)卡巴嗪+干擾素、曲奧舒凡+二氟脫氧胞嘧啶核苷和福莫司汀。

 

總結(jié)關(guān)于UMM轉(zhuǎn)移及其治療的基礎(chǔ)研究可能在不遠(yuǎn)的將來為UMM轉(zhuǎn)移患者開辟一些新的治療方向。

 

【關(guān)鍵詞】葡萄膜黑色素瘤；轉(zhuǎn)移；診斷；治療

 

 

葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma，UMM）是成年人眼內(nèi)最常見的惡性腫瘤，來源于葡萄膜黑色素細(xì)胞，其病因及發(fā)病機(jī)制未明。發(fā)病率為6/1000（西方國家），白種人較黑種人高8倍。國內(nèi)外至今尚無有效治療方案。UMM的惡性程度極高，短期內(nèi)可蔓延至眼眶、顱內(nèi)，或經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至全身臟器，以肝臟轉(zhuǎn)移最常見。UMM一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，致死率極高。對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的UMM患者，尚無有效的治療[1]。

 

轉(zhuǎn)移是UMM患者死亡的主要原因。UMM轉(zhuǎn)移與皮膚黑色素瘤轉(zhuǎn)移有很大的不同：皮膚黑色素瘤可以通過淋巴系統(tǒng)向全身蔓延和擴(kuò)散；而UMM由于眼內(nèi)無淋巴系統(tǒng)，除非UMM侵襲結(jié)膜則可通過淋巴系統(tǒng)向全身擴(kuò)散，否則主要通過血行轉(zhuǎn)移，而且特異性向肝臟轉(zhuǎn)移[2]。雖然有學(xué)者認(rèn)為，原因可能為肝臟是血液循環(huán)豐富的器官，易于UMM這種通過血行轉(zhuǎn)移的腫瘤在此浸潤生長[3]。但肺同樣具有血液循環(huán)豐富的特點(diǎn)，UMM向肺轉(zhuǎn)移的幾率卻大大小于向肝臟轉(zhuǎn)移的幾率，顯然這種觀點(diǎn)并不能合理的解釋UMM特異性向肝臟轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[4]。因?yàn)閁MM的主要致死原因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移（肝轉(zhuǎn)移），而且發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者在臨床上多治療無效，UMM的轉(zhuǎn)移機(jī)制成為目前許多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。雖然UMM的確切轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未完全闡明，但也取得了一些成果，本文對目前關(guān)于UMM的轉(zhuǎn)移機(jī)制及其診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

 

關(guān)于UMM長期預(yù)后的研究非常少見，因?yàn)閁MM患者的發(fā)病年齡一般集中于中年或老年，受疾病及正常壽命的影響，患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤和進(jìn)行治療后很難被隨訪很長時(shí)間。目前，一般認(rèn)為比較有意義的2項(xiàng)隨訪研究分別由瑞典和芬蘭研究者進(jìn)行。一項(xiàng)為瑞典研究者對1960年至1998年UMM患者進(jìn)行的預(yù)后研究，將患者死亡原因統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，分析得出15年中UMM患者的死亡率為41%，而死因?yàn)榉荱MM的（如意外、心腦血管疾病、其他惡性腫瘤等）患者占17%[5]。另一項(xiàng)為芬蘭研究者對1962年至1981年UMM患者死因進(jìn)行的分析，UMM患者的10年、20年和30年死亡率分別為40%、48%和50%，死因?yàn)榉荱MM的患者分別占13%、27%和32%[6]。

 

對UMM轉(zhuǎn)移進(jìn)行動態(tài)學(xué)研究，有助于制定臨床治療和隨訪計(jì)劃[7]。其中通過計(jì)算腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間以評估腫瘤生長速度是比較常用的方法。雖然腫瘤細(xì)胞在生長過程中往往會經(jīng)歷一系列的突變，并不按固定的速率增殖，但目前而言，計(jì)算腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間仍是一種比較有意義的評估腫瘤平均生長速率的手段[8]。腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間主要來源于經(jīng)驗(yàn)性資料，UMM轉(zhuǎn)移灶的最快腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間為30~70d，平均倍增時(shí)間為40~120d，與理論上所需時(shí)間基本相符[9]。理論上，UMM轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞平均倍增時(shí)間快于原發(fā)灶，相當(dāng)于原發(fā)灶的最快腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間，即60~120d。

 

通過對腫瘤倍增時(shí)間的計(jì)算和臨床資料進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上往往在患者被診斷出原發(fā)性UMM時(shí)，微轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)存在。但因臨床現(xiàn)有的影像學(xué)診斷技術(shù)無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)，許多患者往往在出現(xiàn)臨床癥狀前已經(jīng)帶瘤生存了相當(dāng)長一段時(shí)間[10]。在臨床上，也可發(fā)現(xiàn)只有2%的患者被診斷出原發(fā)瘤的同時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，而大部分患者是在經(jīng)過一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。通過計(jì)算腫瘤倍增時(shí)間發(fā)現(xiàn)，很多患者在診斷出原發(fā)瘤時(shí)已存在微轉(zhuǎn)移灶，但因體積較小，一般<0.5mm3，臨床現(xiàn)有的影像學(xué)手段無法發(fā)現(xiàn)，這段時(shí)間為微轉(zhuǎn)移灶的潛伏期[11]。以上為UMM與其他腫瘤的不同之處，是其轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，也是臨床上缺乏有效的診斷手段和治療方法的原因。

 

 

國外報(bào)告，UMM細(xì)胞異常表達(dá)多種細(xì)胞因子，其中轉(zhuǎn)化生長因子β（transforminggrowthfactorbeta，TGF-β）以及信號傳導(dǎo)通路異常與UMM侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)[23]，表現(xiàn)在TGF-β的異常過表達(dá)、TGF-β受體改變、下游信號母親DPP同源物（果蠅）（Smad）基因突變、癌基因突變以及信號傳導(dǎo)通路異常與UMM侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。

 

TGF-β在UMM侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用：腫瘤轉(zhuǎn)移的過程包括細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中脫離，侵入周圍組織，穿破血管，侵入靶器官的毛細(xì)血管床，穿出、植入靶器官實(shí)質(zhì)，形成新血管。組織型和尿激酶型纖溶酶原激活物（tPA和uPA）介導(dǎo)的纖維蛋白溶解與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。PA抑制劑-1（PAI-1）作為tPA和uPA的生理抑制劑，可通過與tPA和uPA相互作用，參與腫瘤的侵襲性生物學(xué)行為[24]。Ramont等[25]用印跡細(xì)胞學(xué)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，TGF-β可使uPA和tPA的表達(dá)顯著降低，而PAI-1的合成增加，提示TGF-β可特異性降低纖溶酶活性，從而打破纖溶酶原激活系統(tǒng)激活劑和抑制劑的平衡，促進(jìn)UMM的浸潤和轉(zhuǎn)移。Park等[26]對來自不同細(xì)胞類型的5個(gè)細(xì)胞系進(jìn)行體外培養(yǎng)，并定量檢測tPA和uPA的活性與濃度，也證實(shí)了TGF-β可通過UMM細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物（PA），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），從而促進(jìn)UMM的轉(zhuǎn)移。此外，TGF-β可增加膠原酶Ⅳ、透明質(zhì)酸酶和許多纖維蛋白酶的活性，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

 

TGF-β在UMM血管生成中的作用：UMM的播散幾乎均為血源性的，所以腫瘤血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的先決條件，同時(shí)腫瘤生長也依賴于血管生成。在體外實(shí)驗(yàn)中，TGF-β具有促血管生成作用，還可引起血管內(nèi)皮生長因子的過度表達(dá)。Ijland等[27]用RT-PCR對7個(gè)UMM細(xì)胞系上清液中與血管生成和免疫抑制相關(guān)的因子TGF-β、TGF-α、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和促血管細(xì)胞生成素進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)除血管生成素-1（angiopoietin-1）之外，其他所有的因子均被RT-PCR檢測出；酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測發(fā)現(xiàn)，VEGF和angiopoietin-2可見于全部7個(gè)細(xì)胞系。VEGF、TGF-β和angiopoietin-2聯(lián)合表達(dá)提示血管重建活性，并提示轉(zhuǎn)移潛能高。

 

在ECM降解中的作用：ECM是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要屏障，基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrixmetalloproteinases，MMP）是降解ECM最重要的酶類。MMP活性上調(diào)與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[28-30]。MMP-14是前體MMP-2（pro-MMP-2）的細(xì)胞表面激活因子，使之激活后具備降解ECM的能力，有利于腫瘤的浸染和轉(zhuǎn)移[31]。MMP-14也可直接賦予無侵襲潛能的細(xì)胞穿透Ⅰ型膠原的能力，且此過程不依賴pro-MMP-2的激活[32]。同時(shí)，MMP-14還可通過降解層黏連蛋白-5而暴露可啟動內(nèi)皮細(xì)胞移動能力的關(guān)鍵序列，從而有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移[33]。

 

在新生血管生成中的作用：MMP可促進(jìn)腫瘤血管生成[34,35]。MMP在血管生成過程的基底膜降解、細(xì)胞運(yùn)動和管腔形成中起重要作用。MMP可直接或通過釋放生長因子調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、增殖、遷徙和生長，使內(nèi)皮細(xì)胞通過基底膜建起新血管[36]。合成或內(nèi)生的MMP抑制劑可減少血管生成反應(yīng)，證實(shí)了MMP在血管生成中的重要作用。國內(nèi)有學(xué)者采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法（SP法）檢測56眼UMM細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)特征，以CD34標(biāo)記檢測微血管密度，并分析其與腫瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性[37]。結(jié)果顯示，56眼患者的MMP-2和MMP-9表達(dá)陽性率分別為91.07%和96.42%，兩者的表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)。腫瘤轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)MMP-2和MMP-9高表達(dá)的比例明顯高于無轉(zhuǎn)移患者，提示其高表達(dá)可能與UMM侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)及腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。MMP-2和MMP-9高表達(dá)患者的平均血管密度（MVD）明顯大于低表達(dá)患者，提示MMP-2和MMP-9通過促進(jìn)腫瘤血管生成進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

 

此外，CD147可通過刺激MMP的分泌，進(jìn)而降解ECM以促進(jìn)黑色素瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者將表達(dá)CD147的惡性黑色素瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞進(jìn)行共同培養(yǎng)，通過酶譜法檢測成纖維細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)，并運(yùn)用體外浸潤模型觀察惡性黑色素瘤細(xì)胞在不同實(shí)驗(yàn)條件下的浸潤能力。經(jīng)共同培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著黑色素瘤細(xì)胞數(shù)的增加，培養(yǎng)上清液中MMP-9的表達(dá)量逐漸增加；而在浸潤模型上室中加入CD147抗體可顯著抑制黑色素瘤細(xì)胞的重組基底膜浸潤。這說明表達(dá)于黑色素瘤細(xì)胞的CD147分子可通過刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9，進(jìn)而在黑色素瘤細(xì)胞浸潤中發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移[38,39]。

 

Maniotis等[40]對234例脈絡(luò)膜或睫狀體黑色素瘤患者的組織切片的腫瘤微循環(huán)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中無明顯壞死，且可見由ECM形成相互連接的索狀、梁狀排列的過碘酸-雪夫染色（PAS）陽性網(wǎng)狀圖案，形成這些網(wǎng)狀圖案的基質(zhì)可以是實(shí)性的，也可以是中空的。管壁內(nèi)襯覆腫瘤細(xì)胞，管壁結(jié)構(gòu)中含有PAS陽性的基膜，中空的微管道中可看到紅細(xì)胞存在。眼底熒光素血管造影可見管狀通道網(wǎng)絡(luò)；光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡以及使用內(nèi)皮標(biāo)記物進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色均未見內(nèi)皮細(xì)胞襯覆。UMM的肝臟轉(zhuǎn)移瘤中也可見PAS陽性圖案。Maniotis等將這種存在于UMM的類似正常血管組織而與正常血管組織結(jié)構(gòu)不一樣的微管道稱為腫瘤細(xì)胞的“血管生成擬態(tài)”（vasculogenicmimicry）。

 

通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，血管生成擬態(tài)與黑色素瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力有密切相關(guān)性，可導(dǎo)致不良的臨床預(yù)后[41]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高侵襲性UMM細(xì)胞的三維培養(yǎng)中可見類似網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)形成；而正常色素細(xì)胞及低侵襲性黑色素瘤細(xì)胞則未出現(xiàn)此現(xiàn)象，生長因子、缺氧亦無法誘導(dǎo)其產(chǎn)生[42]。高、低侵襲性UMM細(xì)胞系的cDNA微陣列雜交技術(shù)分析顯示，高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞具有內(nèi)皮前驅(qū)細(xì)胞的某些特點(diǎn)[43]。同時(shí)，高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞可固定、收縮和重塑漂浮的膠原凝膠，為這種微管道的產(chǎn)生提供一個(gè)生物機(jī)械學(xué)解釋。這些結(jié)果表明，高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞有可能產(chǎn)生血管樣通道，輔助腫瘤血液灌注，并通過這樣的管道向其他位置轉(zhuǎn)移。

 

許多學(xué)者的研究表明，UMM特異性轉(zhuǎn)移到肝臟與肝細(xì)胞生長因子（hepatocytegrowthfactor）及其受體c-Met相關(guān)。因?yàn)橛醒芯勘砻?，UMM腫瘤細(xì)胞中可以檢測到c-Met的表達(dá)[44,45]，而且結(jié)合臨床資料可以發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性UMM中c-Met高表達(dá)與患者肝臟轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[46]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中可以看到，UMM細(xì)胞系在肝細(xì)胞生長因子作為化學(xué)引誘物的作用下，往往變得更具有活力和侵襲力[47,48]。此外，UMM腫瘤細(xì)胞在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（往往與UMM患者預(yù)后較差相關(guān)）的作用下，可激活肝細(xì)胞生長因子的表達(dá)[49]。肝細(xì)胞生長因子與其受體c-Met結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白，從而激活多條下游信號傳導(dǎo)通路，包括Ras蛋白激酶信號通路。這些信號通路的激活最終上調(diào)多個(gè)基因，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的黏附、浸潤和生長，從而使腫瘤細(xì)胞的侵襲能力提升、生長加快，最終在肝臟形成轉(zhuǎn)移瘤[50]。

 

近來一些研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-likegrowthfactorⅠ）及其受體可在UMM表達(dá)，而且與患者預(yù)后較差相關(guān)[51]。胰島素樣生長因子Ⅰ與肝細(xì)胞生長因子一樣，由肝臟產(chǎn)生，可以與UMM細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，從而解釋UMM特異性向肝臟轉(zhuǎn)移的臨床現(xiàn)象。胰島素樣生長因子Ⅰ受體是位于細(xì)胞膜的糖蛋白，通過配體結(jié)合，激活內(nèi)源性酪氨酸激酶，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)多種蛋白磷酸化，發(fā)揮相應(yīng)的生理功能。胰島素樣生長因子Ⅰ與其受體結(jié)合可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞與整合素的結(jié)合，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞與ECM黏附、浸潤，并穿透基底膜完成腫瘤在肝臟的轉(zhuǎn)移[52]。有研究表明，在UMM動物模型實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用胰島素樣生長因子Ⅰ受體酪氨酸激酶磷酸化特異性抑制劑，可降低UMM轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提示胰島素樣生長因子Ⅰ及其受體信號通路可能會成為預(yù)防或治療UMM轉(zhuǎn)移的有效靶點(diǎn)[53]。

 

對于UMM轉(zhuǎn)移的診斷，眼科腫瘤學(xué)者間存在不同的看法。美國研究中心一般傾向于對肝功能的檢測[12]，而歐洲研究中心一般認(rèn)為肝臟影像學(xué)檢查可以早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶[13]，也有學(xué)者認(rèn)為，基于目前臨床對轉(zhuǎn)移并無有效的治療，關(guān)于肝轉(zhuǎn)移灶的定期篩查對患者并無實(shí)際臨床意義。

 

 

當(dāng)UMM發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，血清堿性磷酸酶水平高于正常值：30%~55%被診斷為UMM轉(zhuǎn)移患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高，30%~35%轉(zhuǎn)移患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平往往升高，乳酸脫氫酶水平在55%~65%的轉(zhuǎn)移患者中可見升高，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶水平與乳酸脫氫酶水平相似，但敏感性較差。在50%~70%轉(zhuǎn)移患者中，肝臟相關(guān)血清酶異常有助于對UMM轉(zhuǎn)移的檢測，其中包括一些在腹部B超和肝臟相關(guān)影像學(xué)檢查中顯示為陰性的患者。但研究發(fā)現(xiàn)，對于一些老年患者，肝臟相關(guān)血清酶的檢測有可能會造成5%~10%的假陽性[14,15]。

 

每年對UMM肝轉(zhuǎn)移的定期篩查發(fā)現(xiàn)，腹部超聲檢查的有效率為90%。30%~35%的腫瘤轉(zhuǎn)移患者在肝臟相關(guān)血清酶水平未升高的情況下，腹部超聲檢查可在其肝臟部位發(fā)現(xiàn)異常病灶[4]。但是仍有5%的腫瘤轉(zhuǎn)移患者，其肝臟超聲檢查正常，但肝臟相關(guān)血清酶水平有一項(xiàng)或幾項(xiàng)異常，從而發(fā)現(xiàn)腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶[16]。因此，對UMM患者進(jìn)行肝臟轉(zhuǎn)移定期篩查時(shí)，應(yīng)包括肝功能檢測和腹部超聲檢查。

 

由于經(jīng)濟(jì)和臨床許多因素的限制，計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）和磁共振成像（MRI）一般不用于針對UMM患者進(jìn)行的肝臟轉(zhuǎn)移定期篩查，而用于在篩查中出現(xiàn)異常的患者，作為進(jìn)一步確診的依據(jù)。通常由于CT和MRI在準(zhǔn)確性、成像清晰及敏感性方面高于腹部超聲檢查，所以CT和MRI主要用于協(xié)助臨床制定手術(shù)方案，判斷患者預(yù)后及可能的并發(fā)癥[17]。

 

其他的一些實(shí)驗(yàn)室檢查也可用于對UMM轉(zhuǎn)移的篩查，如血清S-100蛋白與UMM轉(zhuǎn)移的相關(guān)性等[18,19]，但這些僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，尚未在臨床進(jìn)一步推廣。

 

是否將一些UMM患者納入定期隨訪篩查系統(tǒng)，主要取決于這些患者的臨床治療可行性，如老年患者身體狀況較差，無法耐受全身化學(xué)治療，定期對其進(jìn)行轉(zhuǎn)移篩查無實(shí)際意義。對于納入定期篩查的患者，篩查項(xiàng)目應(yīng)該包括肝功能檢測，并結(jié)合肝臟超聲檢查[20]。在肝功能檢測中，一般認(rèn)為血清堿性磷酸酶水平和乳酸脫氫酶水平比較適合作為肝功能的篩查指標(biāo)。因?yàn)榕c其他酶相比，堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶不僅敏感性更高，而且可反映轉(zhuǎn)移灶對肝臟的破壞程度，也可反映患者的身體狀況[21]。

 

雖然目前并無完全準(zhǔn)確的篩查計(jì)劃，以對UMM患者的轉(zhuǎn)移進(jìn)行準(zhǔn)確的篩查和診斷，但在臨床積極合適的應(yīng)用肝功能檢測聯(lián)合肝臟超聲檢查的篩查計(jì)劃，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)75%的UMM肝轉(zhuǎn)移患者，其中60%的患者無任何癥狀[22]。可見，相對周詳?shù)尼槍MM患者轉(zhuǎn)移的篩查計(jì)劃，對于臨床上早期發(fā)現(xiàn)和診斷肝轉(zhuǎn)移，并制定合適的治療方案非常有意義。

 

通常認(rèn)為，UMM一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，并無有效的治療方法，而且UMM對全身化學(xué)藥物治療也并不敏感。因此一些臨床醫(yī)師不主張對UMM發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行任何治療。但另一方面，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，一些UMM轉(zhuǎn)移患者適合進(jìn)行全身化學(xué)治療，而且也取得了一定的臨床效果。通常認(rèn)為，UMM轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間不超過6個(gè)月[54]，但最近新的研究表明，未接受化學(xué)藥物治療患者的中位生存時(shí)間可達(dá)8.4個(gè)月，而接受全身化學(xué)藥物治療患者的中位生存時(shí)間已經(jīng)達(dá)到12個(gè)月[55]；在一些研究中，接受全身化學(xué)藥物治療患者的中位生存時(shí)間甚至達(dá)到24個(gè)月[56]。一些學(xué)者認(rèn)為，不僅是腫瘤轉(zhuǎn)移灶小的患者應(yīng)該接受化學(xué)藥物治療，即使是轉(zhuǎn)移灶較大的患者，也應(yīng)該進(jìn)行全身化學(xué)藥物治療，這樣可以延緩腫瘤的侵襲速度和病情的快速進(jìn)展，延長患者生存時(shí)間[57]。對于常規(guī)的化學(xué)藥物治療，已有大量文獻(xiàn)做了系統(tǒng)的回顧和研究，本文主要介紹近來在臨床使用的3種化學(xué)治療方案。

 

該化學(xué)治療方案來源于皮膚黑色素瘤鼠動物模型的化學(xué)治療藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果[58]，共有3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)應(yīng)用該化學(xué)治療方案進(jìn)行臨床研究，芬蘭研究者采用人白細(xì)胞干擾素，而美國和歐洲研究者采用干擾素2b，美國研究者所用干擾素劑量較高。研究發(fā)現(xiàn)，芬蘭研究中心在給予患者化學(xué)治療后，20例患者中有15%~55%的病情得到部分緩解或穩(wěn)定[59]；美國研究中心發(fā)現(xiàn)，20例患者中有20%的病情得到部分緩解[60]；而歐洲多中心研究結(jié)果顯示，22例患者中僅有8%的病情得到緩解[61]。對該化學(xué)治療方案毒副作用的研究證明，40%的患者出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞減少、血小板減少、神經(jīng)毒性反應(yīng)以及脫毛癥[62]。也存在博來霉素導(dǎo)致的肺栓塞和治療導(dǎo)致的患者死亡。所以從毒副作用的角度考慮，該化學(xué)治療方案主要用于肝外轉(zhuǎn)移患者或作為二線治療用藥。

 

在體外藥物敏感性實(shí)驗(yàn)中，這2種化學(xué)治療藥物均可抑制原發(fā)性UMM的生長[63,64]。目前，共有3項(xiàng)研究對其在轉(zhuǎn)移性UMM治療中的療效進(jìn)行了評估。第一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，14例患者中有1例患者的病情完全緩解，3例患者的病情部分緩解（21%），8例患者當(dāng)然病情得到控制，相對比較穩(wěn)定（57%）[65]。第二項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，20例患者中有5例患者的病情得到控制，相對比較穩(wěn)定了（25%）[66]。第三項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，33例患者中有1例患者的病情得到部分緩解（3%），15例患者的病情得到控制，相對比較穩(wěn)定（45%）[67]。對該化學(xué)治療方案毒副作用的研究證明，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少和化學(xué)治療藥物劑量相關(guān)，臨床上可以避免；其他毒副作用較博來霉素+長春新堿+洛莫司汀+達(dá)卡巴嗪+干擾素的化學(xué)治療方案易于被患者耐受[65-67]。所以許多學(xué)者認(rèn)為，曲奧舒凡+二氟脫氧胞嘧啶核苷可為轉(zhuǎn)移性UMM患者的合理性首選用藥。

 

作為第3代亞硝基脲藥物，因?yàn)榫哂斜桓闻K選擇性吸收的特點(diǎn)[68]，臨床將其用于針對轉(zhuǎn)移性UMM的治療。根據(jù)瑞士研究者的報(bào)告，30例患者中有13%的患者病情得到完全緩解，27%患者的病情得到部分緩解；但是在后來的隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者的病情全部惡化，或是腫瘤在肝臟局部浸潤擴(kuò)大，或是腫瘤發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移[69]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動脈內(nèi)注射福莫司汀后，7例患者中有2例患者的病情得到部分緩解（29%），3例患者的病情得到控制相對穩(wěn)定[70]。在接下來的研究中，學(xué)者聯(lián)合使用干擾素和阿地白介素，如果轉(zhuǎn)移灶位于肝臟則采用動脈給藥，如果轉(zhuǎn)移灶位于肝臟外，則采用靜脈內(nèi)給藥；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，23例患者中有22%患者的病情出現(xiàn)部分緩解[71]。

 

使用福莫司汀化學(xué)治療方案聯(lián)合肝臟手術(shù)治療，患者的中位生存時(shí)間為10~14個(gè)月；但如果單獨(dú)進(jìn)行福莫司汀化學(xué)治療方案，不進(jìn)行手術(shù)治療，患者的中位生存時(shí)間可以達(dá)11~20個(gè)月，這是因?yàn)槭中g(shù)治療往往可導(dǎo)致患者死亡或身體狀況惡化，無法繼續(xù)進(jìn)行化學(xué)治療[72]。所以最近的一些研究資料表明，許多學(xué)者傾向于不進(jìn)行手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)對患者創(chuàng)傷較大，而且容易造成轉(zhuǎn)移灶更大范圍的擴(kuò)散[73]。對福莫司汀毒副作用的研究發(fā)現(xiàn)，其脊髓毒性作用和其他副作用僅僅見于不到20%的患者[74]。由于福莫司汀的輕微毒副作用，以及其選擇性被肝臟吸收的特點(diǎn)，目前許多臨床醫(yī)師已將其作為治療轉(zhuǎn)移性UMM的首選用藥，尤其是針對UMM肝轉(zhuǎn)移的患者。

 

UMM是一種成人最常見的原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，主要來源于葡萄膜黑色素細(xì)胞，具有增殖活性高和易于轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。UMM的轉(zhuǎn)移往往具有隱匿性[75,76]，即在腫瘤早期容易出現(xiàn)臨床影像學(xué)無法診斷發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶，許多患者常常帶瘤生存較長一段時(shí)間而無任何臨床癥狀。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤轉(zhuǎn)移隱匿期實(shí)際上是臨床治療的最佳時(shí)期，但由于對患者轉(zhuǎn)移的早期診斷和治療手段限制，往往使患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，所以UMM患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后，預(yù)后較差[77-79]。

 

隨著蛋白組學(xué)逐漸應(yīng)用于臨床研究，許多針對UMM轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，其中很多可能在不遠(yuǎn)的將來成為理想的預(yù)后指標(biāo)，成為可以進(jìn)行傳統(tǒng)方法處理的組織標(biāo)本的分析，操作簡便、有效、費(fèi)用低廉。獲得UMM前瞻性研究結(jié)果后，選擇具有高敏感性、高特異性的預(yù)后參數(shù)并使之相結(jié)合，可幫助醫(yī)師發(fā)現(xiàn)具有高危轉(zhuǎn)移可能性的UMM患者，采取及時(shí)有效的治療，提高生存率。

 

近年對UMM轉(zhuǎn)移的發(fā)生進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)許多與UMM轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白和因子，而且UMM內(nèi)血管生成擬態(tài)這種新的血液循環(huán)模式的提出和進(jìn)一步研究為UMM的轉(zhuǎn)移提供了新的發(fā)生機(jī)制。這些基礎(chǔ)研究可能在不遠(yuǎn)的將來為UMM轉(zhuǎn)移患者開辟一些新的治療方向，如拮抗腫瘤細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、抑制腫瘤侵襲相關(guān)蛋白酶的合成、抑制ECM合成與分泌、腫瘤細(xì)胞重塑、對惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)基因的靶向治療、利用抗血管生成機(jī)制治療轉(zhuǎn)移性腫瘤、逆轉(zhuǎn)脈絡(luò)膜黑色素瘤的多藥耐藥基因，以及進(jìn)行免疫制劑和基因治療等。