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全身用免疫調節(jié)劑治療兒童葡萄膜炎的時機

2018-04-11 來源:眼科學大查房  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療兒童葡萄膜炎的藥物相對較少。

 兒童葡萄膜炎比較少見,但其并發(fā)癥發(fā)生率較高,診斷可被延誤,疾病負擔可持續(xù)終生,具有一定的挑戰(zhàn)性。25%~33%的葡萄膜炎患兒可出現(xiàn)視力下降,10%~30%的患兒可出現(xiàn)失明。全身用免疫調節(jié)劑治療兒童葡萄膜炎可以顯著提高視力。大多數(shù)兒童葡萄膜炎隱匿性起病,通常導致診斷延誤。最常見的病因學為幼年特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)并發(fā)睫狀體扁平部炎,以前部葡萄膜炎最常見。葡萄膜炎可引起并發(fā)癥,以囊樣黃斑水腫(CME)和低眼壓常見。有證據(jù)表明,早期治療和采取更積極的治療可改善葡萄膜炎患兒的預后。使用免疫調節(jié)劑治療可降低并發(fā)癥發(fā)生風險,提高視力。

 
獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療兒童葡萄膜炎的藥物相對較少。甲氨蝶呤被批準用于JIA所致葡萄膜炎的治療。阿達木單抗被批準用于4歲以上患兒JIA所致葡萄膜炎的治療。許多新療法用于葡萄膜炎患兒的安全性和療效尚未明確。標準治療包括局部或全身用皮質類固醇治療急性葡萄膜炎,還可使用抗代謝藥、T-細胞抑制劑、烷化劑和生物制劑治療。HaticeNidaSen副教授重點關注全身用免疫調節(jié)劑和新一代生物制劑治療葡萄膜炎的效果。

全身用免疫調節(jié)劑
 
自20世紀70年代以來,采用經(jīng)眼周或玻璃體內注射皮質類固醇治療葡萄膜炎。上述方法可有效治療后葡萄膜炎,具有較少的全身作用,但白內障和青光眼的發(fā)生風險增加。對于兒童而言,避免白內障和青光眼尤為重要,因為手術治療上述并發(fā)癥具有特殊挑戰(zhàn)性。長期局部使用皮質類固醇也可增加白內障和青光眼發(fā)生風險。長期局部使用皮質類固醇頻率超過每日3次也可增加白內障發(fā)生風險。若葡萄膜炎需要長期或頻繁局部使用皮質類固醇治療,則應啟動全身用免疫調節(jié)劑治療。長期全身用皮質類固醇可引起許多不良反應,包括應用腎上腺抑制劑使骨骺過早閉合,導致生長發(fā)育遲緩。因此,對于局部應用皮質類固醇癥狀未控制的葡萄膜炎患者,全身用皮質類固醇只能作為由局部用皮質類固醇到全應用免疫調節(jié)劑的短期過渡治療。

抗代謝藥
 
甲氨蝶呤(MTX)為一種葉酸類似物,能夠抑制二氫葉酸還原酶和嘌呤合成,為兒童葡萄膜炎的一線治療藥物。該藥的安全性和有效性已被證實。甲氨蝶呤通常與葉酸補充劑聯(lián)合應用以減少不良反應。對于JIA所致葡萄膜炎患兒,應用甲氨蝶呤早期積極治療可顯著改善其轉歸,其中60%~80%的患兒具有較好的治療應答。長期應用甲氨蝶呤治療似乎還可降低停藥后復發(fā)風險。
 
二線免疫抑制劑包括其他抗代謝藥,如硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考酚酯(MMF)和T-細胞抑制劑環(huán)孢菌素(CSA)。硫唑嘌呤治療兒童葡萄膜炎療效相關研究較少。該藥可輕中度減少皮質類固醇用量,這限制了其用于兒童葡萄膜炎的治療。嗎替麥考酚酯通常用于治療非JIA所致葡萄膜炎,其既可作為一線減少皮質類固醇用量藥物,也可作為甲氨蝶呤治療失敗后的二線藥物。

T-細胞抑制劑
 
環(huán)孢素A(CSA)為鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑,能夠抑制T細胞活化。小劑量環(huán)孢素A已被證明能夠有效、安全地治療成人和兒童難治性后葡萄膜炎。腎毒性為環(huán)孢素A治療的主要不良反應,但該不良反應很少發(fā)生于兒童,因為環(huán)孢素A在兒童中清除較快?;仡櫺匝芯匡@示,使用小劑量環(huán)孢素A(<5.0mg·kg-1·d-1)治療兒童葡萄膜炎產(chǎn)生了極輕微的不良反應。
 
他克莫司為一種新型鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑,其作用機制與環(huán)孢素A相似。該藥未被廣泛用于治療葡萄膜炎,盡管其不良反應較少。

烷化劑
 
苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺的DNA鏈交聯(lián),DNA合成減少。烷化劑通常不被用于兒童葡萄膜炎的治療,因為該類藥物可產(chǎn)生潛在的長期不良反應,包括白細胞減少、性腺發(fā)育障礙和惡性腫瘤。另外,該類藥物還可導致危及生命的全身性自身免疫性疾病,如狼瘡、Behcet病及其他嚴重血管炎。

生物制劑
 
生物制劑為采用生物技術研制的蛋白質。這些制劑能夠抑制體內免疫系統(tǒng)功能。過去10年來,生物制劑在治療兒童葡萄膜炎方面產(chǎn)生了顯著影響。

腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑
 
在過去10年中,抗TNF-α藥物已被成功地用于治療各種類型的葡萄膜炎。對于對常規(guī)免疫抑制劑治療無應答及有發(fā)生視力喪失高風險患者,通常采用抗TNF-α藥物治療。用于治療葡萄膜炎的抗-TNF藥物包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗。依那西普不再被用于治療葡萄膜炎,因為其用于治療葡萄膜炎無效,并可加重眼部炎癥或導致新出現(xiàn)眼部炎癥。在使用TNF抑制劑治療之前,排除肺結核很重要。英夫利昔單抗和阿達木單抗是治療兒童葡萄膜炎最常用的生物制劑。英夫利昔單抗為小鼠-人嵌合性單克隆抗體。用于治療兒童葡萄膜炎的維持劑量為每4~8周5~10mg/kg,但超過10mg/kg的劑量也被應用。阿達木單抗為全人源化單克隆抗體。用于治療兒童葡萄膜炎的推薦劑量為:體重為15~30kg兒童,每隔1周20mg;體重超過30kg兒童,每隔1周40kg。英夫利昔單抗和阿達木單抗均不是獲得批準用于治療葡萄膜炎的專用藥物,但研究表明,這2種藥物均可有效治療葡萄膜炎。使用英夫利昔單抗和阿達木單抗治療兒童葡萄膜炎的炎癥控制率達88%,癥狀緩解率達50%。
 
迄今為止,尚無明確證據(jù)表明,使用阿達木單抗或英夫利昔單抗治療葡萄膜炎哪種藥物療效更佳。有研究表明,阿達木單抗治療葡萄膜炎的癥狀緩解情況稍好一些,也有研究表明,應用2種藥物治療葡萄膜炎的癥狀緩解率無差異。阿達木單抗可皮下給藥,其血清藥物濃度更穩(wěn)定,安全性更好。英夫利昔單抗起效更快,由于該藥為嵌合性單克隆抗體,可增加感染發(fā)生風險,其可導致輸液反應。英夫利昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合應用可最大限度地減少不良反應。

其他生物制劑
 
針對不同分子的其他生物制劑包括阿那白滯素[抗-白細胞介素1受體(anti-IL1R)]、canakinumab(抗-IL1β)、達珠單抗(抗-IL2R)、阿巴他塞(CTLA4-IgFCg融合蛋白)、利妥昔單抗(抗-CD20)和托珠單抗(抗-IL-6),上述藥物可用于對抗TNF-α藥物不耐受葡萄膜炎患者的治療。上述藥物治療葡萄膜炎(尤其是兒童葡萄膜炎)療效和安全性相關證據(jù)較少。聯(lián)合使用多種生物制劑可以顯著增加風險,上述治療方案通常被禁忌。
 
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