免疫性炎癥是目前所有腫瘤免疫治療藥物的共同挑戰(zhàn)，嚴(yán)重時(shí)可致死；市場對(duì)這類藥物仍寄予厚望

共同通訊社5月9日披露Opdivo出現(xiàn)“垂體功能障礙”這一嚴(yán)重副作用，已有11名患者在使用該藥后引發(fā)腦部疾病，其中1人死亡。

有抗癌“神藥”之稱的Opdivo在日本曝出出現(xiàn)嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)的情況。這對(duì)中國患者意味著什么？

該藥在國內(nèi)常被稱為“O藥”，作為全球腫瘤免疫治療藥物中的明星藥，是第一款獲批上市的PD-1/PD-L1抗體藥物，由美國百時(shí)美施貴寶和小野藥品合作生產(chǎn)。但共同通訊社5月9日披露Opdivo出現(xiàn)“垂體功能障礙”這一嚴(yán)重副作用，已有11名患者在使用該藥后引發(fā)腦部疾病，其中1人死亡。

此類藥物過去就曾引起嚴(yán)重副作用，研究者也提出其藥效或許并不明確，應(yīng)盡快找到應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的方法，但市場熱情卻從未減退。

對(duì)此次事件，百時(shí)美施貴寶方面稱，中國目前尚未出現(xiàn)日本此次上報(bào)的不良反應(yīng)。中國公司相關(guān)負(fù)責(zé)人向財(cái)新記者表示：“總體而言，相較于化療，腫瘤免疫治療的安全性及耐受性良好。”但中國沒有發(fā)現(xiàn)日本類似情況，是否源于監(jiān)控機(jī)制的不同，仍需求證。

根據(jù)該藥生產(chǎn)商日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社（以下稱小野藥品）的公開說明，截止到2018年11月7日，11例懷疑與Opdivo有因果關(guān)系的“垂體功能障礙”（CTCAE分級(jí)4級(jí)或更嚴(yán)重)病例，具體包含3例黑色素瘤和8例非小細(xì)胞肺癌。雖然Opdivo引起這一事件的機(jī)制尚不清楚，但由于其具有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的作用，小野藥品認(rèn)為Opdivo的使用導(dǎo)致該事件的可能性不能被排除。

應(yīng)日本厚生勞動(dòng)省等部門的要求，小野藥品在使用說明中對(duì)“嚴(yán)重副作用”一項(xiàng)做出增補(bǔ)。同時(shí)，通過在“其他副作用”中記錄“垂體功能低下、垂體炎和血皮質(zhì)激素減少”等事項(xiàng)以引起醫(yī)療專業(yè)人士的關(guān)注。

在腫瘤免疫療法發(fā)展進(jìn)程中，“O藥”的誕生和在中國落地是備受關(guān)注的事件。2014年7月，“O藥”由日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)，用于不可切除的黑色素瘤。同年12月和次年7月，Opdivo又先后獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市。

2018年6月15日，Opdivo正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，被視為中國開啟免疫腫瘤治療新時(shí)代的原點(diǎn)。加之日本免疫學(xué)家本庶佑因研發(fā)Opdivo獲頒2018年度諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，Opdivo的療效受到新一輪的追捧。

自O(shè)pdivo上市后，另有兩款針對(duì)同一靶點(diǎn)的腫瘤免疫藥物先后上市，分別為默沙東的Keytruda，以及賽諾菲與再生元合作研發(fā)的Libtayo。中國也有多個(gè)生物醫(yī)藥公司加入研發(fā)生產(chǎn)PD-1藥物的陣營中。同時(shí)，為爭奪市場，國產(chǎn)PD-1與進(jìn)口藥物已打響“價(jià)格戰(zhàn)”。（詳見《財(cái)新周刊》2019年第4期“國產(chǎn)腫瘤免疫藥來了”）

致命免疫性炎癥

Opdivo是全球第一個(gè)針對(duì)PD-1靶點(diǎn)的腫瘤免疫藥物。PD-1是人體免疫細(xì)胞T細(xì)胞上的一種蛋白，癌細(xì)胞通過生成PD-L1特殊蛋白質(zhì)，與PD-1結(jié)合，對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制信號(hào)。1992年，本庶佑及其團(tuán)隊(duì)第一次發(fā)現(xiàn)PD-1，2014年，Opdivo獲批上市。

但這種“廣譜抗癌藥”實(shí)則只能惠及少數(shù)腫瘤患者。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑的應(yīng)答率約為20-30%，即僅有20-30%使用該藥的患者在一定時(shí)期內(nèi)能使腫瘤縮小達(dá)到預(yù)期值。

此外，Opdivo可激活免疫系統(tǒng)，這意味著在治療當(dāng)中，除腫瘤病灶區(qū)域外的其他器官也會(huì)不同程度地受到免疫系統(tǒng)激活的影響，或出現(xiàn)免疫性炎癥。

仍然暢銷

免疫性炎癥是包括Opdivo在內(nèi)的PD-1抗體，以及PD-L1抗體、CTLA-4抗體等腫瘤免疫治療藥物的共同挑戰(zhàn)。其中最早引起關(guān)注的并非免疫性垂體炎，而是免疫性心肌炎。針對(duì)該副作用，2018年3月10日，《柳葉刀》雜志在專門發(fā)表了評(píng)論文章，提醒全球的醫(yī)生和患者：要高度警惕腫瘤免疫治療導(dǎo)致的免疫性心肌炎，這類副作用病死率極高，目前尚缺乏公認(rèn)的、有效的治療手段。

文章稱，在發(fā)生該嚴(yán)重副作用的患者中，有46位患者去世，病死率高達(dá)46%。

本庶佑本人就曾對(duì)Opdivo的使用表現(xiàn)出相對(duì)謹(jǐn)慎的態(tài)度。據(jù)《朝日新聞》2018年10月6日的報(bào)道，本庶佑在演講中表示，Opdivo效果目前并不十分明確，當(dāng)務(wù)之急是要找到應(yīng)對(duì)其副作用的辦法。

但這些不良反應(yīng)并沒有降低腫瘤免疫藥物的研發(fā)熱度。由于PD-1抑制劑并不針對(duì)腫瘤本身，而是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)治療腫瘤，在多個(gè)癌種中被證明治療有效，因此被稱為“廣譜抗癌藥”。Opdivo目前在全球范圍內(nèi)已獲批17項(xiàng)適應(yīng)證，用于包括肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌在內(nèi)的9個(gè)瘤種。

中國無類似不良反應(yīng)？

中國目前尚未出現(xiàn)日本此次上報(bào)的不良反應(yīng)。百時(shí)美施貴寶公司發(fā)表聲明稱：“截至目前，在中國衛(wèi)生監(jiān)管部門所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥范圍內(nèi)，未獲悉類似潛在不良事件。”

其進(jìn)一步補(bǔ)充道，腦垂體炎已作為罕見不良反應(yīng)在中國獲批適應(yīng)證產(chǎn)品說明中寫明，用以提醒醫(yī)療專業(yè)人士發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取相應(yīng)措施。

上海市一家三甲醫(yī)院腫瘤科主任向財(cái)新記者表示，在國家批準(zhǔn)Opdivo上市，且國內(nèi)未獲悉類似不良反應(yīng)事件的情況下，此次事件并不會(huì)對(duì)國內(nèi)患者用藥產(chǎn)生影響。