5月15日，輝瑞宣布其JAK1抑制劑abrocitinib(PF-04965842)在12歲以上中重度特應(yīng)性皮炎患者中的開展的一項III期研究（代號B7451012）獲得積極一線結(jié)果。這項研究也是abrocitinib特異性皮炎療效和安全性全球開發(fā)項目（JADE）的首個臨床試驗。JADE項目的其他臨床試驗數(shù)據(jù)將在今年下半年公布。

B7451012研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組設(shè)計，在387例中重度特應(yīng)性皮炎受試者中評估使用abrocitinib100，200mg以及安慰劑的療效和安全性。完成12周治療且符合預(yù)定條件的受試者有權(quán)選擇進(jìn)入更長治療周期的擴(kuò)展研究（代號B7451015）。較早終止治療或者12周后不符合條件的受試者，額外隨訪4周。

研究的主要復(fù)合終點包括：1）研究者總體評分（IGA）為0或1以及評分改善≥2的患者比例。2）濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評分較基線改善75%以上的患者比例。次要終點包括使用瘙癢數(shù)值評分量表評估的瘙癢嚴(yán)重程度緩解4分以上的患者比例，以及特應(yīng)性皮炎瘙癢及癥狀評估（PSAAD）顯著減輕的患者比例。

一線結(jié)果顯示，第12周時兩種劑量abrocitinib治療組患者到達(dá)上述主要復(fù)合療效終點和每個次要終點的患者比例均顯著高于安慰劑組。另外，首次給藥后的第2周至第4周的患者應(yīng)答率顯著高于安慰劑組。

安全性方面，abrocitinib耐受性良好，沒有預(yù)期外的安全性事件。每個劑量組因不良事件終止治療的患者比例低于安慰劑對照組（5.8%，5.85%vs9.1%）。B7451012研究的更多療效和安全性數(shù)據(jù)將在不久后召開的科學(xué)會議上公布。

打消外界對JAK安全性疑慮

輝瑞擅長開發(fā)激酶抑制劑，也是JAK抑制劑領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，Xeljanz（托法替布）是首個獲批治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑，2018年全球銷售額達(dá)到17.74億美元。不過Xeljanz在今年2月25日遭到FDA安全警告，因為在一項上市后研究中，服用較高劑量Xeljanz的患者更容易患肺栓塞，可能導(dǎo)致致命性死亡事件（見：高劑量Xeljanz針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的上市后研究出現(xiàn)安全風(fēng)險信號）。

輝瑞此次公布B7451012研究的一線結(jié)果只宣布了abrocitinib在安全性方面的詳細(xì)數(shù)據(jù)，無疑也是為了打消外界對于這款JAK1抑制劑在安全性方面的疑慮。

Abrocitinib(PF-04965842)是口服小分子高選擇性JAK1抑制劑，曾在2018年2月獲得了FDA授予的治療中重度特應(yīng)性皮炎的突破性藥物資格。輝瑞計劃2022年前上市15個新藥（包括新適應(yīng)癥），認(rèn)為其中5個有望成為重磅炸彈，Abrocitinib正是其中之一。

挑戰(zhàn)Dupixent

特應(yīng)性皮炎是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，主要表現(xiàn)為劇烈的瘙癢、明顯的濕疹樣變和皮膚干燥。該病常常自嬰幼兒發(fā)病，部分患者延續(xù)終生，可因慢性復(fù)發(fā)性濕疹樣皮疹、嚴(yán)重瘙癢、睡眠缺失、飲食限制以及心理社會影響而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

特應(yīng)性皮炎影響全球1%~3%成人以及15%~20%的兒童。大約50%的兒童特應(yīng)性皮炎患者在青少年和成人時期會有復(fù)發(fā)癥狀產(chǎn)生。抑制JAK1信號通路被認(rèn)為可以調(diào)控多條與特異性皮炎發(fā)病機(jī)制相關(guān)的信號通路，包括IL-4、IL-13、IL-31和干擾素γ。

賽諾菲/再生元開發(fā)的Dupixent是全球首個治療特異性皮炎的生物制劑，2017/3/28獲得FDA批準(zhǔn)用于成人中重度特應(yīng)性皮炎患者，2018年全球銷售額達(dá)到7.88億歐元，盡管這個收入里面還有較大一部分是哮喘適應(yīng)癥貢獻(xiàn)，但是3月11日Dupixent又將特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥擴(kuò)展到12~17歲青少年，進(jìn)一步擴(kuò)大了患者覆蓋面。Dupixen的2019Q1全球銷售收入為3.29億歐元。

與Dupixent需要注射給藥相比，abrocitinib口服給藥將會給患者帶來更大的便捷性，若能獲批上市，將會對Dupixent在這個領(lǐng)域的市場份額造成挑戰(zhàn)。除了abrocitinib，在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域進(jìn)度最快的JAK抑制劑還包括禮來/Incyte的巴瑞替尼（已獲批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥）、AbbVie的upadacitinib、諾華/Incyte的蘆可替尼等。