目前，達(dá)格列凈、卡格列凈與恩格列凈已在國(guó)內(nèi)上市，而且已有多家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局上述三種藥物的仿制。本文分析了此三種SGLT-2抑制劑的中國(guó)專利申請(qǐng)情況與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

前言：美國(guó)醫(yī)藥企業(yè)瓊森（JNJ）旗下楊森制藥近日在澳大利亞墨爾本舉行的國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)（ISN）2019年世界腎臟病大會(huì)（WCN）年會(huì)上公布了評(píng)估SGLT-2抑制劑類降糖藥Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列凈）腎臟預(yù)后的里程碑III期臨床研究CREDENCE的詳細(xì)資料。結(jié)果顯示，在伴有慢性腎臟病（CKD）的2型糖尿?。?a target="_blank" href="http://m.zjzhongke.cn/tnbpd/tnblx/2x/" name="InnerLinkKeyWord">T2D）患者中，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)，與安慰劑相比，Invokana顯著降低了主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)和次要心血管終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，研究顯示截肢和骨折沒有失衡。此外，在這項(xiàng)對(duì)高危患者的研究中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。此前，ADA根據(jù)阿斯列康達(dá)格列凈DECLARE-TIMI58的試驗(yàn)結(jié)果，推薦患有輕度慢性腎病的糖尿病患者使用達(dá)格列凈。就恩格列凈而言，根據(jù)勃林格殷格翰公司近日發(fā)布的2018年年報(bào)，2018年恩格列凈的全球銷售額達(dá)14.61億歐元，同比增長(zhǎng)44.9%。

目前，達(dá)格列凈、卡格列凈與恩格列凈已在國(guó)內(nèi)上市，而且已有多家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局上述三種藥物的仿制。本文分析了此三種SGLT-2抑制劑的中國(guó)專利申請(qǐng)情況與侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

一、產(chǎn)品專利

（一）物質(zhì)專利

1.化合物專利

達(dá)格列凈、卡格列凈與恩格列凈的化合物專利如表1所示。

注：

a是CN03811353的分案申請(qǐng)，后者已獲授權(quán)，其主權(quán)項(xiàng)保護(hù)了達(dá)格列凈糖期O全乙酰化的衍生物。

b是CN200580006944的分案申請(qǐng)，原案及另一項(xiàng)分案申請(qǐng)均被視為撤回。CN201310379906授權(quán)公告文本只有2項(xiàng)權(quán)利要求，其中，權(quán)利要求1保護(hù)了恩格列凈化合物，而權(quán)利要求2保護(hù)恩格列凈的制備方法。2017年8月15日，專利復(fù)審委員會(huì)作出第33102號(hào)無效決定，宣告該專利的權(quán)利要求1無效，而權(quán)利要求2（制備方法有效），但該生效決定尚未生效（http://cpquery.cnipa.gov.cn查詢結(jié)果）

2.晶型專利

2015年3月18日，原國(guó)家專利局復(fù)審委員會(huì)以專利法第22條第3款、第26條第3款與第26條第4款為依據(jù)，宣告CN200780043154專利權(quán)全部無效，該專利保護(hù)了卡格列凈半水合物，其美國(guó)同族專利亦收載于FDA橙皮書中。專利權(quán)人田邊三菱不服，先后上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院和北京最高院，兩級(jí)法院均維持了無效決定。

3.雜質(zhì)專利

筆者只檢出兩件相關(guān)雜質(zhì)專利，均為浙江華海藥業(yè)申請(qǐng)的卡格列凈雜質(zhì)專利，申請(qǐng)?zhí)柗謩e為CN201810890940與CN201810891508，均尚未授權(quán)。

（二）組合物專利

筆者共檢出39件相關(guān)組合物專利，其年度申請(qǐng)量與授權(quán)情況如圖2所示。

注：

a另有一件分案申請(qǐng)，已授權(quán)，專利號(hào)為CN201210201489，保護(hù)了特定劑量限定且含有達(dá)格列凈丙二醇水合物的速釋片劑、顆粒劑和膠囊劑

二、方法專利

（一）原料藥與相關(guān)物質(zhì)的制備方法制備專利

筆者共檢出57件卡格列凈、達(dá)格列凈或恩格列凈及其相關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)、中間體）制備方法專利，其年度申請(qǐng)量與授權(quán)情況如圖3所示。

（二）質(zhì)量研究方法專利

筆者共檢出件與卡格列凈、達(dá)格列凈或恩格列凈質(zhì)量研究相關(guān)的專利，其中已授權(quán)且尚處于有效期內(nèi)的專利如表5所示。

表5與卡格列凈、達(dá)格列凈或恩格列凈質(zhì)量研究相關(guān)的已授權(quán)且尚處于有效期內(nèi)的專利

三、總結(jié)

（一）整體侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)分析

目前FDA共批準(zhǔn)了四種SGLT-2抑制劑類降糖藥，包括卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈與Ertugliflozin，其中前三者因?yàn)樯鲜袝r(shí)間相對(duì)較早，而且表現(xiàn)出降血糖以外的其他諸多健康效益，因?yàn)槌蔀閲?guó)內(nèi)仿制藥開發(fā)的熱點(diǎn)。目前已經(jīng)完成BE臨床試驗(yàn)備案的國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)如表6所示。

從前文的分析可以看出，卡格列凈與恩格列凈在中國(guó)的原研基礎(chǔ)專利受到了不同程度的沖擊，其中卡格列凈的基礎(chǔ)物質(zhì)專利（化合物專利與晶型專利）受到的沖擊最大，其化合物專利原案申請(qǐng)CN200480022007被駁回，雖然遞交了3件分案申請(qǐng)，但僅有CN201310090402獲授權(quán)，而且僅保護(hù)了制備方法。而晶型專利被宣告無效，查是讓物質(zhì)專利保護(hù)雪上加霜。雖然原研方針對(duì)晶型專利遞交了兩件分案申請(qǐng)，但均被駁回，而其組合物專利申請(qǐng)CN201180023642也被駁回，分案尚在實(shí)質(zhì)審查中。

與卡格列凈物質(zhì)專利全軍覆滅相比，恩格列凈則顯得較為幸運(yùn)，僅有化合物專利的化合物相關(guān)權(quán)利要求被宣告無效，但尚未生效。另有晶型專利的有效期截至2026年。

達(dá)格列凈則是國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市而且物質(zhì)專利保護(hù)最為牢固的SGLT-2抑制劑，其化合物專利與晶型專利有效期分別截至2023年與2027年，另有一件有效期截至2028年的基礎(chǔ)組合物專利。

國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)針對(duì)SGLT-2抑制劑的專利布局則主要圍繞晶型、組合物與原料藥及其相關(guān)物質(zhì)的制備方法展開，且有相當(dāng)量的專利獲得授權(quán)。后續(xù)的仿制企業(yè)需要對(duì)其構(gòu)成的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別。

（二）檢索方法與漏檢情況

由于不同類型的專利構(gòu)成的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，筆者針對(duì)各種專利采取了不同的檢索策略，具體如表7所示。

由于專利撰寫過程中技術(shù)術(shù)語表達(dá)的多樣性，筆者在關(guān)鍵詞收集與檢出專利的篩選過程中難免有所遺漏，還請(qǐng)廣大讀者諒解，并不吝斧正，補(bǔ)充。

作者介紹：向飛，中山萬漢制藥有限公司信息部經(jīng)理，長(zhǎng)期從事藥學(xué)信息調(diào)研工作，擅長(zhǎng)藥物藥理毒理、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)的翻譯與整理，藥物專利檢索與分析以及國(guó)外制藥公司財(cái)務(wù)報(bào)告的分析。