作者：南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)院孫南雄

自2017年歐洲肝臟研究學會指南把恩替卡韋（ETV）、替諾福韋二吡呋酯（TDF）、TAF都列為一線首選的乙肝核苷（酸）類抗病毒藥物以來，TAF以其強效抗病毒、更高的轉(zhuǎn)氨酶復常率、更好的骨腎安全性、妊娠安全性、“0”耐藥等優(yōu)點，得到臨床極大關注。

TDF和TAF的活性抗病毒成分都是替諾福韋（Tenofovir,TFV)，但是TDF和TAF這兩個前體藥物是有區(qū)別的。了解他們之間的區(qū)別，對理解和正確應用TDF/TAF，對推動我國乙肝防治、預防和控制乙肝母嬰傳播、在可預見的將來，徹底甩掉“乙肝大國”的帽子，有重要意義。

TFV、TDF和TAF

TFV對乙肝病毒（HBV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）都有很好的抗病毒作用，但是單獨應用不能被人體所吸收。當加入醇化合物形成酯鍵后，就能夠被人體吸收。

當TFV加上兩條吡呋醇，使其成為替諾福韋二吡呋酯，極大增加了其口服生物利用度及穩(wěn)定性，產(chǎn)物為TDF。

當TFV接上丙酚（Ala），使其成為丙酚替諾福韋，不僅增了其口服生物利用度，而且可以直接靶向肝細胞，在提高肝細胞內(nèi)抗病毒效果的同時，大大減少了經(jīng)腎臟代謝的負擔，產(chǎn)物為TAF（圖1）。

圖1TFV、TDF及TAF的結(jié)構(gòu)特點

TDF在體內(nèi)的代謝過程及作用機理

TDF經(jīng)過口服給藥后，經(jīng)消化道吸收進入血液循環(huán)，并在全身多種組織、臟器中，經(jīng)相應細胞的生物酯酶水解，移除兩條吡呋醇，釋放TFV。未經(jīng)水解的TDF原型以被動轉(zhuǎn)運的方式進入肝細胞，在肝細胞內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶水解后，進一步磷酸化為其活性形式——替諾福韋二磷酸，阻斷肝細胞內(nèi)的HBVDNA依賴的RNA多聚酶的復制，發(fā)揮抗HBV的作用。

TAF的作用特點及臨床療效

TAF也是TFV的前體藥物，其消化道吸收的方式和TDF一樣，以原型的方式，在消化道上皮細胞，胞內(nèi)外濃度差的影響下，以被動轉(zhuǎn)運的方式被吸收，進入血液循環(huán)。

在血液循環(huán)中，TAF和TDF的根本區(qū)別在于，TDF在血液中經(jīng)酯酶的水解釋放TFV，但由于TDF半衰期很短，只有0.4分鐘，大量的TDF就水解為TFV，而TFV幾乎無法被肝臟細胞攝取，因此血液內(nèi)大量水解的TFV通過腎臟代謝清除。而TAF則不同，TAF在血液里半衰期較長約31分鐘，大部分TAF經(jīng)過主動擴散和被動轉(zhuǎn)運直接進入肝細胞發(fā)揮抗病毒作用，只有小部分水解為TFV。臨床研究證實，TAF25mg的抗病毒作用與TDF300mg相當，但是血液中需要通過腎臟代謝的TFV的量卻減少了約90%。

TAF與TDF的全球Ⅲ期注冊臨床研究也證實，TAF有極其優(yōu)異的抑制HBV復制性能。截至144周未見耐藥發(fā)生；較TDF有更高的轉(zhuǎn)氨酶復常率和更好的腎臟安全性；對于從TDF轉(zhuǎn)換為TAF治療的患者，腎臟及骨骼相關指標的下降趨勢都可得到逆轉(zhuǎn)。TAF可以算得上是目前最好的口服抗乙肝病毒藥物。

美國食品與藥物管理局（FDA）于2016年11月批準TAF上市，隨后在我國也順利獲批，2019年1月3日在本院處方。

TAF在體內(nèi)的代謝過程

TAF進入肝細胞的方式和TDF也完全不同。TAF除了和TDF一樣，可以從血液中以含量梯度差的方式，由血液轉(zhuǎn)運至肝細胞；還可以由于其特殊的分子結(jié)構(gòu)，經(jīng)肝臟攝取性轉(zhuǎn)運體OATP1B1及OATP1B3主動轉(zhuǎn)運，進入肝細胞。

進入肝細胞后，在羧酸酯酶1（CES1，主要在HBV感染肝細胞中表達）的作用下TAF脫去苯環(huán)，形成中間產(chǎn)物Ala-TFV,Ala-TFV又經(jīng)化學和/或酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)門FV，而后，TFV經(jīng)磷酸化變成TFV二磷酸（TFV-DP）發(fā)揮抗毒作用，或以TFV原型經(jīng)腎臟排泄（圖2）。

圖2TAF在體內(nèi)的代謝過程

TAF與TDF代謝場所的不同決定了兩者在劑量、療效與安全性的顯著差異

正是因為TAF不僅可以和TDF一樣，經(jīng)滲透方式進入肝細胞，還可經(jīng)主動轉(zhuǎn)運進入肝細胞、且代謝途徑中的關鍵酶CES1主要在HBV感染的肝細胞中表達，所以TAF有較好的靶向性，使得較低劑量的TAF，即可代謝為足夠濃度的細胞內(nèi)TFV-DP，發(fā)揮更為強大的抗病毒藥效。

細胞實驗表明，人原代肝細胞經(jīng)TAF處理24小時后，細胞內(nèi)的TFV-DP的水平是TDF處理組的5倍；另有動物實驗（狗）表明，經(jīng)過肝臟首過效應后，有65%的TAF被肝細胞攝入。

正是因為TAF的靶向性及入胞后才水解的特性，TAF在血漿中穩(wěn)定、濃度低，腎小管的TFV暴露也更低，這一特性大大提高了TAF的腎臟安全性、也大大降低了基于腎小管損害而發(fā)生的骨密度降低風險；而感染HBV的肝細胞，由于TAF的“靶向吸收”，使得感染HBV的肝細胞內(nèi)，具有遠遠高于血漿濃度中的TFV，從而使得感染HBV的肝細胞的“靶位”，如“HBV原病毒”，即便在大大降低TFV攝入量的條件下，也能得到與TDF相當?shù)膹娦б种艸BV的效果,還提高了轉(zhuǎn)氨酶復常率，或可進一步延緩肝臟疾病進展和減少肝細胞癌的發(fā)生。