少數(shù)藥企開始試水，仍難以跟上全球孤兒藥市場熱潮；為罕見病患者研發(fā)藥品困難重重，根源在哪？

“在中國做孤兒藥是很痛苦的事情。最大的痛苦就是我有藥，那邊有病人，就是送不過去。”2019年是王海盛在中國做孤兒藥的第七個年頭。他目前是一家新藥研發(fā)咨詢機構(gòu)的創(chuàng)始人，回憶以往數(shù)次藥品研發(fā)商業(yè)化過程中的困境，他對國內(nèi)的研發(fā)并不樂觀。

孤兒藥是用于治療罕見病的藥物，由英文“OrphanDrug”直譯而來。罕見病是一類發(fā)病率極低的疾病總稱，這類疾病多具遺傳性，如肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）、戈謝病。目前，罕見病尚無官方定義，中華醫(yī)學會遺傳分會提出，患病率低于五十萬分之一或新生兒發(fā)病率低于萬分之一為罕見病。以此估算，中國罕見病患病人數(shù)約2000萬。

孤兒藥通常價格昂貴。罕見病單病種人群少，藥物研發(fā)難度大、費用高，且市場規(guī)模小，必須通過高昂定價彌補利潤，這又要求強大的支付體系支撐，在中國，鮮有藥企涉足孤兒藥研發(fā)。

2013年，王海盛第一次在中國嘗試涉足孤兒藥研發(fā)。彼時，注射用匹杉瓊剛剛在歐洲獲批上市，用于治療多次復發(fā)或難治性的侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤，成為該類疾病在歐洲第一個用藥方案。王海盛了解到，亦有中國患者到海外求購該藥，便將該藥物引進中國進行仿制，滿足國內(nèi)需求。

事情并非想象中順利。2013年起，王海盛花了近三年，投入近300萬元，完成了藥物臨床前研究和實驗，但后期臨床試驗需再投入數(shù)百萬元，超出王海盛能力范圍。能不能把項目轉(zhuǎn)讓出去？經(jīng)歷數(shù)十次商業(yè)談判后，其他藥企和投資機構(gòu)都對這個項目表示否定。

拒絕的理由出奇一致。“在中國做孤兒藥研發(fā)，從商業(yè)角度很難說服別人，由于單病種患病人數(shù)少，市場天花板很低，企業(yè)資源有限的情況下，肯定愿意去做投資回報比更大的事情。”王海盛說。

什么是中國的孤兒藥？

“中國連孤兒藥的定義都還不清楚，現(xiàn)在基本美國說是孤兒藥，我們就說是孤兒藥，但其實兩國的流行病學是不一樣的。”王海盛告訴財新記者，缺乏明確的罕見病定義是中國孤兒藥研發(fā)的第一道難關(guān)。

事實上，各國對罕見病的定義不盡相同，孤兒藥的界定因此產(chǎn)生差異。例如，美國定義罕見病為患病人數(shù)小于20萬人的疾病，歐盟則定義患病率低于二千分之一的疾病為罕見病，中國臺灣定義患病率低于一萬分之一的疾病為罕見病。

目前，中國尚無罕見病官方定義，使得孤兒藥研發(fā)缺乏依據(jù)。“在美國，乙肝就是一種罕見病，但在中國情況完全不一樣。同樣，在美國不是罕見病的，在中國或許就比較罕見，中國企業(yè)如果都按照美國的定義來立項，很可能收不回成本。”王海盛表示。

商業(yè)模式困境

“藥企確實不是很愿意做孤兒藥，因為研發(fā)風險太大了。”龐貝氏罕見病關(guān)愛中心的負責人郭朋賀告訴財新記者，由于龐貝氏病治療藥物注射用阿糖苷酶α（美而贊）專利期已過，可以仿制，關(guān)愛中心曾于2017年聯(lián)系國內(nèi)藥企仿制。但企業(yè)因為擔心患者人數(shù)少，以及國外新藥競爭，生產(chǎn)意愿并不強烈。

事實上，由于前端研發(fā)成本高昂，后端藥品市場又缺乏保障，全球孤兒藥研發(fā)熱潮在中國遇冷。至今，在中國制藥企業(yè)眼中，孤兒藥生產(chǎn)依然是一個不成立的商業(yè)模式。

相對于常見病藥物，孤兒藥研發(fā)難度通常更大。中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）執(zhí)行總裁康韋介紹，罕見病患者人群少、分布廣，因此基礎(chǔ)研究較為遲緩，且召集患者進行大規(guī)模、長時間臨床試驗的難度大，需要投入海量資源；此外，多數(shù)罕見病是遺傳病，通常在兒童階段發(fā)病，臨床試驗在道德和法律上都存在風險。

市場空間狹小進一步加劇孤兒藥研發(fā)風險。“用同樣的資金去研發(fā)一個藥物，孤兒藥最后使用者可能只有幾千、幾萬，而常見病藥物的受眾可能有幾十萬、幾百萬，這里的市場風險是不一樣的，在沒有穩(wěn)定的市場前，罕見病藥物創(chuàng)新需要承擔一定的風險。”吳斌對財新記者解釋。

國內(nèi)起步艱難

盡管尚未形成成熟市場，近年來中國罕見病鼓勵政策逐漸增多，為中國孤兒藥發(fā)展提供基礎(chǔ)。不過，業(yè)內(nèi)人士指出，即便在本土研發(fā)孤兒藥，中國藥企短期內(nèi)的目標市場仍然不在中國。

伴隨藥審改革，孤兒藥上市審批進程明顯加快。2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）將罕見病納入優(yōu)先審評審批范圍；2018年，國家藥監(jiān)局將9種孤兒藥納入優(yōu)先審評審批程序；2019年初，上述9種孤兒藥之一的脊髓性肌萎縮癥新藥Spinraza率先上市，審批周期不到6個月。

此外，罕見病保障有望得以提升。2019年2月11日，國務(wù)院總理李克強主持召開國務(wù)院常務(wù)會議，提出保障2000萬罕見病患者用藥，并對21個孤兒藥實行進口環(huán)節(jié)增值稅降稅13%。

環(huán)境變化下，中國孤兒藥產(chǎn)業(yè)逐漸起步。財新記者了解到，目前中國本土誕生了北?？党?、應(yīng)諾醫(yī)藥、北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司等孤兒藥研發(fā)企業(yè)。其中，北?？党山⒘酥袊讉€罕見病藥物研發(fā)與商業(yè)一體化平臺，通過引進國外技術(shù)、自主創(chuàng)新等方式推動孤兒藥在中國上市。

如何支付？

同樣高昂的定價下，孤兒藥在全球市場和中國熱度截然相反，在市場的另一端，支付體系起到?jīng)Q定性作用。

“如果要推動本土孤兒藥企發(fā)展，我們首先要提供一個穩(wěn)定的本土市場，給企業(yè)一個研發(fā)動力，這需要支付系統(tǒng)和其他配套的完善。”吳斌告訴財新記者。

在中國，孤兒藥費用支出絕大部分由患者個人承擔。面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）關(guān)愛組織發(fā)起人寧栢晟告訴財新記者，罕見病患者大部分無法正常工作，因病致貧情況很多，可支配資金非常有限，國家又沒有配套支付機制的情況下，進一步阻礙了國內(nèi)藥企對于孤兒藥研發(fā)的興趣。

全球范圍內(nèi)，眾多國家建立了完善的孤兒藥支付體系。財新記者了解到，商業(yè)保險是美國孤兒藥的最大支付方，在此之下，孤兒藥的高昂定價得到支付體系支撐，企業(yè)獲得研發(fā)動力，患者用藥也得以保障。