每次看到意義非凡的研究，本奇點(diǎn)糕都會(huì)心跳加快、手心冒汗。

這種心動(dòng)的感覺已經(jīng)好久都沒有了。

今天，著名期刊《自然·醫(yī)學(xué)》刊登了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳列平團(tuán)隊(duì)的研究[1]，讓本糕又有了怦然心動(dòng)的感覺，和想要?jiǎng)幼Φ臎_動(dòng)。

在這個(gè)研究中，王俊和孫靜瑋博士等報(bào)告了一個(gè)全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。

讓人感到激動(dòng)的是，這個(gè)Siglec-15可不是個(gè)簡(jiǎn)單的免疫抑制分子，它的表達(dá)水平竟與PD-L1的表達(dá)是互斥的。簡(jiǎn)單來說，對(duì)絕大多數(shù)腫瘤而言，有PD-L1高表達(dá)就沒有Siglec-15；有Siglec-15高表達(dá)就沒有PD-L1。

這就意味著，那些對(duì)PD-1/PD-L1抗體不響應(yīng)的腫瘤，Siglec-15抗體可能就是它們的克星。

Siglec-15抗體的抗癌作用可能是PD-1/PD-L1抗體互補(bǔ)的，而不是PD-1/PD-L1抗體的另一個(gè)翻版。

更重要的是，第一個(gè)人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究（NCT03665285）已經(jīng)在2018年底招募患者了[2]。

近年來，靶向腫瘤微環(huán)境免疫抑制的免疫療法已經(jīng)在癌癥治療上取得不小的成功，其中最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑[3-5]。

盡管如此，科學(xué)家也注意到，PD-1/PD-L1抗體只對(duì)少于40%的實(shí)體瘤有作用[6-8]，尋找能彌補(bǔ)PD-1/PD-L1抗體不足的新靶點(diǎn)迫在眉睫。

很多的研究都證明，這樣的靶點(diǎn)應(yīng)該是廣泛存在的。腫瘤微環(huán)境中除了PD-L1高表達(dá)之外，缺少殺傷性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞積累、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的聚集，以及抑制性分子、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物的上調(diào)，免疫刺激分子的下調(diào)等[9，10]，都能成為解決免疫抑制的新靶點(diǎn)。

不過，有個(gè)問題是，上述的許多機(jī)制缺乏腫瘤微環(huán)境特異性，靶向這些途徑可能會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的廣泛激活，最終導(dǎo)致自身免疫疾病[4，11]。

為了在體外篩選到調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的細(xì)胞表面分子，研究人員首先構(gòu)建了一個(gè)高通量篩選平臺(tái)（genome-scaleTcellactivityarray,TCAA）。這個(gè)TCAA包含了超過6500個(gè)人類基因，涵蓋了90%的跨膜蛋白。

平臺(tái)搭建完成之后，研究人員首先用之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞激活或抑制蛋白，證實(shí)了這個(gè)系統(tǒng)的可靠性沒問題。然后開始大規(guī)模的篩選工作，發(fā)現(xiàn)Siglec-15這個(gè)跨膜蛋白可以持續(xù)抑制T細(xì)胞的活性，并且表現(xiàn)出了滿足正常化癌癥免疫治療的主要特征[12]。因此，研究人員決定從這個(gè)蛋白入手試試看。

這第一步，就是分析它的分布。分析各種細(xì)胞的RNA表達(dá)情況，研究人員發(fā)現(xiàn)，Siglec-15在絕大多數(shù)人體正常組織和各種免疫細(xì)胞亞群中的表達(dá)很少，但巨噬細(xì)胞是個(gè)例外。

同時(shí)，研究人員還利用TCGA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，做了個(gè)Meta分析。他們發(fā)現(xiàn)，在人體多種腫瘤中，Siglec-15的mRNA表達(dá)量都是升高的。例如：腸癌、子宮內(nèi)膜樣癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌等等。

為了進(jìn)一步確認(rèn)，研究人員還找到了241個(gè)人體非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織樣本，做了免疫組化分析。結(jié)果，他們?cè)谀[瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞，以及腫瘤相關(guān)的髓系細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了Siglec-15的身影。

更有意義的是，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)與Siglec-15的表達(dá)之間沒有相關(guān)性，只有3.2%的組織中兩者均存在。這暗示，二者之間可能是互斥的關(guān)系，靶向Siglec-15的藥物，有可能恰好是PD-1/PD-L1抗體的有力補(bǔ)充。

Siglec-15的這種分布特點(diǎn)讓它具備了PD-1/PD-L1一樣的優(yōu)點(diǎn)，是個(gè)屬于腫瘤微環(huán)境的選擇性靶點(diǎn)。小鼠體內(nèi)敲除Siglec-15基因沒有引發(fā)自身免疫疾病，也證實(shí)了這一點(diǎn)。

隨后研究人員分別在Siglec-15敲除的小鼠身上，以及使用Siglec-15抗體α-S15阻斷的方法，證明抑制Siglec-15的表達(dá)或者活性，可以提高小鼠抵抗多種腫瘤的能力。

通過分析，研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷Siglec-15之后，腫瘤中的CD8陽性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞顯著增加，而Treg、CD4陽性的T細(xì)胞，以及自然殺傷T細(xì)胞和B細(xì)胞沒有增加。還有一些免疫抑制細(xì)胞有所減少。而且，CD8陽性T細(xì)胞的IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生能力也顯著提升。

如果用特異性抗體去除CD8陽性T細(xì)胞的話，那么阻斷Siglec-15對(duì)腫瘤的生長就不會(huì)有任何影響了。

以上數(shù)據(jù)證明，阻斷Siglec-15可以讓腫瘤微環(huán)境的免疫正?；?，且不會(huì)引起嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)。

最后，我們真的是非常期待人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究取得成功，讓那些對(duì)PD-1/PD-L1抗體不響應(yīng)的患者，有一個(gè)好的選擇。