國產(chǎn)PD-1低價入市，推動腫瘤免疫藥市場格局重組，但短期難進(jìn)醫(yī)保

對研發(fā)企業(yè)來說，藥物進(jìn)入醫(yī)保是終極追求，而對于有限的醫(yī)保基金來說，如何更有效率地為患者提供保障，還需進(jìn)一步考量。

李平（化名）的家人不幸患上肺癌，經(jīng)醫(yī)生診斷，使用靶向藥后，病情得到了控制。但他擔(dān)心服藥一段時間后會產(chǎn)生耐藥。“那時會考慮免疫療法”，他說。

張明（化名）也在為家人的病情奔走。他的家人被診斷出膽囊癌，醫(yī)生建議保守治療。但他了解到有腫瘤免疫藥物在為新的適應(yīng)癥進(jìn)行臨床試驗，希望能夠讓家人進(jìn)入試藥組。“聽說三四個人中能有一個見效”，他表示不想放棄。

讓李平和張明寄托了希望的腫瘤免疫藥物，指的是國產(chǎn)的PD-1。繼CTLA-4后，PD-1/PD-L1成為腫瘤免疫領(lǐng)域的另一個熱門靶點，PD-1國產(chǎn)藥品上市則打響了這一領(lǐng)域藥物的價格戰(zhàn)，也讓不少患者擁有了更多選擇。

近年來，腫瘤免疫療法成為醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域。上世紀(jì)90年代，現(xiàn)任安德森癌癥研究中心免疫學(xué)系主任JamesAllison在人體T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了一個名為CTLA-4的蛋白，該蛋白通過對T細(xì)胞這一人體免疫系統(tǒng)的巡邏兵產(chǎn)生抑制作用，從而抑制人體免疫功能，隨后，James和制藥公司合作開發(fā)了一種能與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體藥物，全球第一個腫瘤免疫藥物Yervoy由此誕生。

PD-1（程序性死亡受體-1）也是T細(xì)胞上的一種蛋白，癌細(xì)胞通過生成PD-L1（程序性死亡受體-配體1）這種特殊的蛋白質(zhì)，與T細(xì)胞的PD-1相結(jié)合，對T細(xì)胞形成抑制性信號。1992年，日本科學(xué)家本庶佑及其團(tuán)隊第一次發(fā)現(xiàn)了PD-1，2014年，抗癌藥Opdivo（下稱O藥）正式上市，成為全球第一個針對PD-1這一靶點的腫瘤免疫藥物。

如果將人體正常免疫功能比作水流，腫瘤細(xì)胞則通過某些機制阻礙水流運行，破壞人體免疫功能。找到并抑制這些機制，恢復(fù)人體免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)的方法，被稱為腫瘤免疫療法。

憑借發(fā)現(xiàn)免疫抑制機制，找到治療腫瘤的新方法，JamesAllison和本庶佑共同獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。在這一領(lǐng)域，華人科學(xué)家、美國耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平的作用亦不容忽視，正是他發(fā)現(xiàn)了很多腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)PD-L1實現(xiàn)免疫抑制，為PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

隨后，針對PD-1/PD-L1靶點的腫瘤免疫療法研究備受追捧。自O(shè)藥后，又有兩款PD-1藥物相繼上市，分別為默沙東研發(fā)的Keytruda（下稱K藥）、賽諾菲與再生元合作研發(fā)的Libtayo。其中，率先上市的O藥和K藥銷售額逐年上升，2017年分別達(dá)到49.48億美元和38.09億美元，增幅分別為31.11%和171.68%。

中國企業(yè)在這一輪腫瘤免疫療法的研發(fā)當(dāng)中并未缺位。2018年12月17日，由上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司（下稱君實生物）研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲批上市，開啟了腫瘤免疫藥物的國產(chǎn)化時代。10天后，信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司（下稱信達(dá)生物）的另一款PD-1抑制劑信迪利單抗也獲批上市，PD-1抑制劑國產(chǎn)化進(jìn)程比預(yù)期又快了一步。

1月7日，中國企業(yè)君實生物宣布首個國產(chǎn)PD-1單抗定價7200元/240mg，患者年治療費用約18.72萬元，約為同類進(jìn)口藥物定價的三分之一，此前兩個進(jìn)口PD-1藥物Opdivo和Keytruda均在中國市場采取低價策略，前者定價9260元/100mg/10ml、4591元/40mg/10ml，后者定價17918元/100mg/4ml。

多位業(yè)內(nèi)人士對財新記者表示，售價是PD-1商業(yè)化競爭的最關(guān)鍵因素。“進(jìn)口藥已經(jīng)在國外上市很長時間了，積累的臨床數(shù)據(jù)非常清晰豐富，跨國藥企在中國的學(xué)術(shù)推廣也比較成熟，而國產(chǎn)藥在市場上建立口碑還需要一定的時間，市場策略一定是大規(guī)模的降價和學(xué)術(shù)推廣，再結(jié)合快速進(jìn)醫(yī)保。”一位前跨國藥企腫瘤免疫藥物開發(fā)戰(zhàn)略負(fù)責(zé)人對財新記者表示。

更多企業(yè)投入研發(fā)，價格戰(zhàn)或許升級。但新的沖擊也在指向仍處研發(fā)中的中國PD-1藥企。根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心數(shù)據(jù)，除君實生物、信達(dá)生物外，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥的PD-1藥物也處于上市審批階段，此外，復(fù)宏漢霖、基石藥業(yè)等十余家本土藥企PD-1藥物仍處于臨床試驗階段。據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials，經(jīng)歷過早期研發(fā)扎堆后，中國登記的PD-1藥物臨床試驗仍達(dá)122項，研發(fā)同質(zhì)化、臨床資源浪費嚴(yán)重。

“PD-1市場大概可以容納七八家企業(yè)，但總有一個二八原則，前面20%的企業(yè)會占據(jù)80%的市場份額。目前進(jìn)口和國產(chǎn)藥加起來有四個上市了，除了特別有細(xì)分化優(yōu)勢的少數(shù)藥物還在研發(fā)，后面的陸陸續(xù)續(xù)都可以停下來了。”浩悅資本執(zhí)行董事李逸石對財新記者表示。

上市僅僅是又一輪競爭的開始。PD-1抑制劑不針對腫瘤本身，而是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個癌種上都被證明有效，被稱為“廣譜抗癌藥”。基于此，全球藥企都致力于開拓PD-1在各個癌種上的應(yīng)用，并試圖與現(xiàn)有療法相結(jié)合，探索聯(lián)合用藥，這也是為PD-1市場帶來無限想象空間。

從全球經(jīng)驗來看，首個PD-1抑制劑O藥目前獲批適應(yīng)癥達(dá)19個，涵蓋肺癌在內(nèi)的9個癌種。君實生物馮輝亦在特瑞普利單抗上市說明會上表示，PD-1抑制劑下一步更多是適應(yīng)癥競爭，三年后的競爭重點則在于是否有肺癌、肝癌等大癌種適應(yīng)癥獲批，單藥競爭格局也將轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療。

研發(fā)企業(yè)和市場追捧下，“廣譜抗癌藥”是否能使廣大患者真正獲益？現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑的應(yīng)答率約為20%-30%，所謂應(yīng)答率指一定時期內(nèi)腫瘤縮小能持續(xù)達(dá)到預(yù)期值的患者所占的比例，也就是說，若不加選擇地使用PD-1藥物，僅有一小部分患者能真正獲益。

是否應(yīng)將PD-1抑制劑納入醫(yī)保？對研發(fā)企業(yè)來說，藥物進(jìn)入醫(yī)保是終極追求，而對于有限的醫(yī)?；饋碚f，如何更有效率地為患者提供保障，還需進(jìn)一步考量。

藥企競爭激烈

國產(chǎn)PD-1獲批前，價格戰(zhàn)已成定局。2018年下半年，全球率先上市的兩款進(jìn)口PD-1抑制劑O藥和K藥在中國相繼獲批，并開啟價格戰(zhàn)。其中，百時美施貴寶生產(chǎn)的O藥給出亞洲最低定價，體重60公斤以下的患者年花費約18.44萬元；隨后，默沙東生產(chǎn)的K藥更給出全球最低定價，并公布買三贈三患者援助計劃，50公斤以下患者年治療費用約15萬元。

在此壓力下，更低的價格成為國產(chǎn)藥入局的一道門檻。“我們此前曾預(yù)計國產(chǎn)藥的價格會比進(jìn)口藥低，但能低至三分之一，有些出乎意料。”2019年1月，君實生物公布首個國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利定價7200元/240mg，贈藥后年費用約9.4萬元，上述前跨國藥企腫瘤免疫藥物開發(fā)戰(zhàn)略負(fù)責(zé)人對該定價給出上述評價。

這也意味著更大的成本壓力……

后進(jìn)企業(yè)將帶來什么

PD-1藥物市場曾給人帶來無限遐想。自2014年以來，O藥和K藥三年累計銷售額分別為96.64億美元和57.83億美元，據(jù)藥物市場預(yù)測公司EvaluatePharma估計，2022年上述兩個藥物合計收入有望超過194億美元，2017-2022復(fù)合增長率達(dá)17%。

中國市場更被認(rèn)為是重要增長點…….

擴(kuò)展適應(yīng)癥和聯(lián)合用藥

快速上市后，國產(chǎn)PD-1的下一個目標(biāo)是什么？擴(kuò)展適應(yīng)癥無疑是重中之重。

PD-1藥物受到研發(fā)追捧的一個重要原因在于其廣泛的適用性，由于該類藥物并非針對某個具體腫瘤，而是對人體免疫系統(tǒng)起作用，從原理上可以應(yīng)用到各類腫瘤治療中，因此被稱為“廣譜抗癌藥”。

進(jìn)口藥物研發(fā)經(jīng)驗也印證了這一思路。2014年獲批治療二線黑色素瘤以來，O藥先后獲批用于非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等9個實體瘤和血液瘤治療，涵蓋19個適應(yīng)癥的一線和二線用藥。

相比之下，中國PD-1藥物適應(yīng)癥仍待拓展……

是否納入醫(yī)保

腫瘤免疫新藥低價上市，為患者帶來福音，藥物是否應(yīng)該納入醫(yī)保引發(fā)熱烈討論。

支持者認(rèn)為，中國腫瘤發(fā)病率逐年增高，創(chuàng)新抗癌藥意義重大，迅速納入醫(yī)保，降低藥價，方能最大程度拓展患者可及性。反對者則表示，腫瘤免疫藥物并非對所有人起效，盲目納入醫(yī)保會造成很大程度的資金浪費，還需更多基礎(chǔ)研究支持。

PD-1納入醫(yī)保在中國已有嘗試。2018年11月，深圳市人社局發(fā)布《2018<深圳市重特大疾病補充醫(yī)療保險藥品目錄>增補遴選專家評審結(jié)果公示》，將K藥納入目錄范圍，患者累計支付醫(yī)療費用超過1萬元后，超出部分由承辦機構(gòu)支付70%。

這一模式并不具備全面復(fù)制的可能性……

國產(chǎn)PD-1腫瘤藥臨床療效與國外同類藥是否可比？

中國首個國產(chǎn)PD-1腫瘤免疫藥物價格正式公布，比國外同類藥更具競爭力?；颊咴谶x擇時，也關(guān)注二者實際療效的區(qū)別。而據(jù)財新記者了解，療效差別尚無定論。

1月7日，上海君實生物醫(yī)藥科技有限公司（01877.HK，下稱君實生物）公布中國首個國產(chǎn)PD-1腫瘤免疫藥物價格，特瑞普利單抗定價7200元/240mg，以此計算，患者年治療費用約為18.72萬元。（參見“國產(chǎn)腫瘤藥打響價格戰(zhàn)PD-1定價約為進(jìn)口藥三分之一”“首個國產(chǎn)PD-1藥物獲批距離患者有多遠(yuǎn)？”）

低價是國產(chǎn)PD-1藥物市場競爭的重要策略。2018年，由百時美施貴寶生產(chǎn)的Opdivo和默沙東生產(chǎn)的Keytruda兩款進(jìn)口PD-1藥物在中國相繼上市，定價分別為9260元/100mg和17918元/100mg，按單位價格計算，國產(chǎn)藥品定價約為進(jìn)口藥品的三分之一。

國產(chǎn)腫瘤藥打響價格戰(zhàn)PD-1定價約為進(jìn)口藥三分之一

PD-1價格戰(zhàn)之下，國產(chǎn)藥定價承壓。1月3日，上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司（下稱君實生物）首席執(zhí)行官李寧對財新記者表示，國產(chǎn)PD-1藥物定價將約為同類進(jìn)口藥物Keytruda的三分之一。

2018年12月17日，君實生物研發(fā)的PD-1腫瘤免疫藥物特瑞普利單抗注射液獲國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市，成為首個上市的國產(chǎn)PD-1單抗，也是繼百時美施貴寶生產(chǎn)的Opidivo和默沙東生產(chǎn)的Keytruda后，第三個在中國上市的PD-1單抗。

財新記者了解到，特瑞普利單抗最快于2月底正式進(jìn)入市場銷售。“我們正在跟各個地方醫(yī)保部門接觸中，”李寧對財新記者表示，目前國內(nèi)對于創(chuàng)新藥進(jìn)醫(yī)保的價格降幅沒有定論，在保證產(chǎn)能供應(yīng)的情況下，君實生物希望盡快進(jìn)入醫(yī)保，以價換量。

17種抗癌藥進(jìn)醫(yī)保到達(dá)患者手中還差幾步？

17種抗癌藥通過談判降價進(jìn)醫(yī)保，廉價抗癌藥如何真正抵達(dá)患者手中？10月11日，國家醫(yī)療保障局（下稱國家醫(yī)保局）表示將確?；颊?1月底前逐步買到降價抗癌藥。不過，業(yè)內(nèi)人士表示，政策傳導(dǎo)將存時滯，各地落實效果或?qū)⒂休^大差異。

10月10日，國家醫(yī)保局發(fā)布《關(guān)于將17種抗癌藥納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》（下稱《通知》），17種抗癌藥品通過談判方式降價進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，其中包括12個實體腫瘤藥物和5個血液腫瘤藥，藥價平均降幅達(dá)56.7%，比周邊國家和地區(qū)市場價格平均低36%。

國家醫(yī)保局表示，本次談判納入的納入的17個藥品均為臨床必須、療效確切、參保人員需求迫切的腫瘤治療藥品，并同時兼顧了參保人員用藥保障水平和基金承受能力。