剛剛結(jié)束的第60屆美國血液病學會（ASH）年會上，金斯瑞（01548.HK）控股子公司南京傳奇更新了LCAR-B38M療法的最新安全性與有效性數(shù)據(jù)，這是自2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會以來，南京傳奇對CAR-T療法LCAR-B38M研究結(jié)果的首次展示。

南京傳奇的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，截至2018年6月25日，57名多發(fā)性骨髓瘤晚期患者接受了LCAR-B38M療法，患者總緩解率（ORR）為88%，74%（42名）患者達到了完全緩解（CR），4%的患者達到了非常好的部分緩解（VGPR），11%的患者達到了部分緩解（PR）。而且，42名完全緩解的患者中，39位經(jīng)檢測微小殘留病灶（MRD）呈陰性。

此前，金斯瑞陷入臨床試驗數(shù)據(jù)造假風波。今年9月，閻火研究發(fā)布報告稱，金斯瑞CAR-T療法選擇性披露數(shù)據(jù)并隱瞞死亡案例來推高預期，最終估值僅為每股3.29港幣。金斯瑞因此股價暴跌40%以上。

臨床試驗數(shù)據(jù)仍有爭議

閻火研究報告從技術(shù)源頭、工藝挑戰(zhàn)、數(shù)據(jù)真實性等7個角度分析了南京傳奇的造假行為。關于閻火研究的公開介紹資料很少，其官網(wǎng)顯示，閻火研究是由一群資深的股票投資者發(fā)起的獨立研究機構(gòu)。

9月28日，金斯瑞正式發(fā)布澄清報告，否認閻火研究的所有指控。

關于在2017年ASCO會議上公布的臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌造假，選擇性選擇西安臨床試驗數(shù)據(jù)披露的問題，金斯瑞指出當時會議于2017年6月舉行，但論文截止日期是2017年2月，南京傳奇與上海瑞金醫(yī)院、上海長征醫(yī)院和江蘇省人民醫(yī)院的合作均是在截止日期后才展開，因此這些數(shù)據(jù)未能在2017年6月份ASCO大會上發(fā)布。

除了數(shù)據(jù)問題，南京傳奇CAR-T臨床試驗中受試者死亡事件也備受關注，根據(jù)金斯瑞公告，2017年9月16日一名于上海長征醫(yī)院接受治療的患者不幸離世。

但金斯瑞始終沒有正面回應個案死亡的具體原因。

10月1日，閻火研究發(fā)布了第二份報告，認為金斯瑞回應避重就輕，進一步誤導投資者。金斯瑞否認第二份報告針對集團的所有指控，并表示已就兩份報告采取必要的法律行動。

因為涉嫌數(shù)據(jù)造假風波，南京傳奇在ASH年會上公布數(shù)據(jù)引發(fā)多方關注。

而南京傳奇此次公布的臨床試驗數(shù)據(jù)，其選擇性披露數(shù)據(jù)的質(zhì)疑并未完全消除，關于LCAR-B38M的數(shù)據(jù)“至少可以說是有爭議的”，Leerink分析師Porges近日接受媒體采訪時表示。

截至目前，LCAR-B38M療法共有74個受試者，研究在四個試點展開。臨床中心西安交大二附院是患者招募入組的主要負責方（該院招募了57個受試者），本次也只公布了這57位患者的數(shù)據(jù)。參與研究的其他三個試點上海瑞金醫(yī)院、上海長征醫(yī)院和江蘇省人民醫(yī)院還共招募了17名患者，但此三處試點的數(shù)據(jù)沒有公布。這三處的信息只在2017年ASH年會上披露過一次，當時詳細介紹了在這三個地點接受治療的11名患者，其中8例sCR，2例VGPR，1例PR，總緩解率達100%。

南京傳奇的首席科學館范曉虎博士近日向BioCentury（美國生物醫(yī)藥行業(yè)咨詢公司）表示，這三處試點的17名患者的數(shù)據(jù)集“在安全性和療效方面與此非常一致”，并可能很快出現(xiàn)在同行評議的期刊中。

新公布的數(shù)據(jù)中有一例死于2級細胞因子釋放綜合征的呼吸困難也引起了關注。范曉虎博士告訴BioCentury，死亡與治療研究無關。該患者雖然患有2級CRS但當時已解決，并且患者有冠狀動脈疾病史。

“與南京傳奇合作的強生團隊，許多醫(yī)學博士和來自南京傳奇的專家對此案進行了審查，并沒有將其歸因于直接使用CRS或注射CAR-T”，范曉虎說，由于審查是由調(diào)查人員發(fā)起的，所以要由個別調(diào)查人員決定他們何時何地報告結(jié)果，而不是南京傳奇。南京傳奇和強生一直在密切合作，以確保試驗的質(zhì)量，“這些數(shù)據(jù)經(jīng)過了仔細研究，每一項記錄都得到了證實或核實。”

LCAR-B38M療法究竟是什么？

2017年6月，在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，南京傳奇憑借其利用CAR-T技術(shù)在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤病人的早期臨床試驗數(shù)據(jù)達到100%的客觀緩解率，引起了腫瘤治療領域的極大關注。

該項研究挑選了35名復發(fā)性或耐藥性的多發(fā)性骨髓瘤患者，接受LCAR-B38M治療2個月后，其客觀緩解率（ORR）高達100%，33名患者（94%）獲得臨床緩解，顯示明顯的骨髓瘤臨床緩解跡象（CR或VGPR）。

2017年12月，強生公司與南京傳奇簽署了共同開發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細胞療法全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，強生支付了3.5億美元首付款以及后續(xù)里程碑付款，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M。雙方共同承擔成本和分享受益：大中華區(qū)比例為7:3，金斯瑞占7；其它市地區(qū)則五五分。這項合作創(chuàng)下中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額與合作最優(yōu)條件。

2017年12月11日，南京傳奇的LCAR-B38MCAR-T細胞自體回輸制劑在中國遞交臨床申請，并且獲得原CFDA受理，母公司金斯瑞股票因此漲幅超過450%。

2018年3月12日，LCAR-B38M獲CFDA的臨床試驗批件，成為我國首個獲批臨床的CAR-T療法。5月底，LCAR-B38M獲美國FDA開展針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的1b/II期臨床試驗的許可，8月底，美國第一例病人已入組。

LCAR-B38M是一款靶向成熟B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。BCMA表達于多發(fā)性骨髓瘤（MM）細胞和多發(fā)性骨髓瘤患者惡性漿細胞，適合作為MM治療的靶點，同時并不會使得正常B細胞的功能受到明顯影響。

南京傳奇的CAR-T抗體結(jié)構(gòu)又非常獨特。目前全球的CAR-T技術(shù)都采用源于老鼠的抗體結(jié)構(gòu)來設計，而南京傳奇的研發(fā)團隊創(chuàng)新性地采用美洲駝體內(nèi)的一種抗體結(jié)構(gòu)，該抗體僅有可變區(qū)重鏈（VH），重鏈序列與人高度相似，免疫原性較小，并且持久性較強。

由于不需要輕鏈結(jié)構(gòu)，南京傳奇的這一抗體可以設計得非常小，使得公司可以采用雙表位技術(shù)，即同時靶向兩個不同的表位，因此脫靶率低，副作用小。這種雙特異性抗體的臨床效果也更為突出。

2018年8月，南京傳奇開始國內(nèi)招募二期臨床研究的患者，研究將在國內(nèi)8家醫(yī)院進行，預計入組人數(shù)為60人，入組條件為接受過三種及以上多發(fā)性骨髓瘤治療。而美國1b/II期的試驗估計有60名參與者，預計將于2020年7月完成。

BCMA靶點競爭激烈

2017年被稱為全球“細胞治療元年”，CAR-T療法成為人類戰(zhàn)勝癌癥的新希望。該療法從患者體內(nèi)分離獲取T淋巴細胞，在實驗室中進行基因修飾后再回輸給患者，讓經(jīng)修飾的T細胞將長期存在于患者體內(nèi)，能持續(xù)地殺滅癌癥細胞。目前，全球CAR-T細胞免疫療法僅在血液瘤領域取得巨大進展。

在血液病三大類惡性腫瘤中，2017年美國FDA分別批準了針對淋巴瘤和白血病的兩款CAR-T藥物首次上市，但對于更難醫(yī)治的多發(fā)性骨髓瘤尚無CAR-T藥物上市。

多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是由于骨髓中漿細胞癌變導致的血癌，在血癌中的發(fā)病率僅次于白血病和淋巴瘤。目前全球約有75萬例患者，每年新發(fā)病例約16萬例。

ASH年會上一項第三階段研究結(jié)果顯示，強生的達雷木單抗（Darzalex）和主要的多發(fā)性骨髓瘤藥物來那度胺（Revlimid）和地塞米松（一種免疫抑制類固醇）聯(lián)合使用，將新診斷出不符合骨髓移植計劃的患者的死亡風險降低了44%。

但多發(fā)性骨髓瘤的棘手問題在于它的持久性，大多數(shù)人最終幾乎都會復發(fā)。這意味著盡管有更新的藥物和組合可以使患者長期緩解，制藥商仍然有機會進入治療模式。

對于復發(fā)的患者來說，靶向BCMA的CAR-T療法可能是治愈的有力武器。

全球各生物制藥公司在BCMA上投入了大量資金，該領域的競爭日益激烈。ASH會前報道的數(shù)據(jù)摘要里，至少51篇涉及BCMA相關內(nèi)容，其中包括來自BluebirdBio和合作伙伴新基制藥（Celgene），南京傳奇和合作伙伴強生，PoseidaTherapeutics，CARsgenTherapeutics和紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的一系列CAR-T療法。

彭博社指出，BluebirdBio和Celgene的bb2121在以前治療過的復發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶向治療中處于領先地位。到目前為止，bb2121最有可能進入FDA，該治療在2017年獲得FDA的突破性療法認定（BTD），并且還獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

在ASH年會上，BluebirdBio和Celgene沒有更新bb2121的數(shù)據(jù)，但提供了正在進行的bb21217I期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)，bb21217是在bb2121基礎上開發(fā)，用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的第二代CAR-T療法。其通過結(jié)合一種PI3K抑制信號，從而能夠刺激幼生（younger）T細胞，這是一種反應更持久、更強效的T細胞亞群，在臨床前研究中表現(xiàn)出很強的抗腫瘤活性。

bb21217臨床試驗中的患者群體已接受至少三次先前治療。12名患者的客觀緩解率為83.3%。10名患者中有9名持續(xù)做出反應，其中3名患者為完全緩解（CR）或嚴格意義的完全反應（sCR），2名患者報告了非常好的部分緩解（VGPR），4名患者部分緩解（PR）。不過，患者中有8例（67%）出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS），其中大多數(shù)為1級或2級嚴重程度。有3例（25%）患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，所有CRS和神經(jīng)毒性事件均得到解決，研究中未發(fā)生死亡。

Celgene多管齊下的BCMA策略引人注目，除了與Bluebird的合作，Celgene通過收購JunoTherapeutics開發(fā)了第三個BCMACAR-T療法項目JCARH125。

最大的驚喜可能來自PoseidaTherapeutics，這是一家位于加利福尼亞州圣地亞哥的私人控股公司，正在開發(fā)P-BCMA-101療法。Poseida在ASH表示，明年將開始一項關鍵性研究，并在2020年底前提交審批，這將使得P-BCMA-101與Bluebird和Celgene領先的bb21217處于相同的發(fā)展時間表。

在ASH，Poseida披露了迄今為止P-BCMA101上最詳細的數(shù)據(jù)。截至數(shù)據(jù)截止日期，共有23名患者接受了五個劑量組的治療，19名可評估的至少6次治療失敗的患者中有15名對其實驗性P-BCMA-101有反應。

P-BCMA-101使用piggyBac?DNA修飾系統(tǒng)而不是病毒載體生產(chǎn)，成本更低且更安全，其顯著性特征是該產(chǎn)品中記憶性干細胞樣T細胞（TSCM）所占比例很高，這是增加反應持續(xù)時間的關鍵。

當前針對BCMA靶點開發(fā)的治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的免疫療法主要分為3大類，除了CAR-T細胞療法之外，還包括雙特異性抗體（BsAb）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。

在ASH年會上，GSK公布了抗BCMA抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916的最新數(shù)據(jù)，安進（Amgen）和輝瑞也分別公布了兩款雙特異性抗體藥物AMG420和PF-06863135的臨床結(jié)果。

一些行業(yè)人士認為，這些藥物比基于細胞的CAR-T療法更便宜、更安全，后者可能有嚴重的副作用，比如患者容易出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征（CRS）。

彭博行業(yè)研究（BloombergIntelligence）的AsthikaGoonewardene評論，截至目前為止還沒有任何一家公司展示出對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤根本性的治愈，使得其能從這場競賽中脫穎而出。

“這無疑是一次機會”Asthika說道，“目前已經(jīng)有大量的病人已經(jīng)用盡了已有的治療方式，正需要一種新的治療手段。”