幾乎所有人都沒有注意到，三家CRISPR上市公司的累計(jì)市值在2017年6月到2018年6月期間翻了三番，累計(jì)市值接近60億美元（見：60億美元市值！3家CRISPR公司高估值背后的臨床試驗(yàn)進(jìn)展）。然而在最近這半年里，由于臨床試驗(yàn)進(jìn)展不達(dá)預(yù)期，這三家公司的市值又跌去將近一半。

這三家公司分別是張鋒等人創(chuàng)辦的EditasMedicine（約13億$）；EmmanuelleCharpentier等人聯(lián)合創(chuàng)辦的瑞士藥物研發(fā)公司CRISPRTherapeutics(約19億$），以及JenniferDoudna的IntelliaTherapeutics（約7億$）。

雖然科研界頻頻爆出關(guān)于第三代基因編輯CRISPR技術(shù)的好消息。但至今，沒有任何一項(xiàng)合規(guī)的人體臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，證明其所承諾的價(jià)值。本文主要綜述3家明星企業(yè)的最近動(dòng)態(tài)。

01CRISPRTherapeutics

CRISPRTherapeutics在2013年成立于瑞士，是三家明星CRISPR上市公司唯一擁有獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段項(xiàng)目的企業(yè)。

2015年10月，福泰制藥（Vertex）宣布將支付7500萬美元現(xiàn)金和3000萬美元股權(quán)投資，與該公司簽約為期四年的項(xiàng)目合作，針對(duì)已有人類基因確證靶點(diǎn)開發(fā)CRISPR-Cas9藥物，主要是囊腫性肺纖維化和鐮刀型貧血癥。

2017年12月，Vertex和CRISPR開始合作開發(fā)CTX001。CTX001是一種實(shí)驗(yàn)性體外自體造血干細(xì)胞CRISPR基因編輯療法，其制備和治療步驟包括：從患者中采集造血干細(xì)胞，將CTX001導(dǎo)入，利用基因編輯技術(shù)產(chǎn)生一種基因改變，使造血干細(xì)胞產(chǎn)生HbF，之后將這些經(jīng)過基因編輯的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，生成含高水平HbF的紅細(xì)胞，從而克服導(dǎo)致這些疾病的血紅蛋白缺陷，緩解β地中海貧血患者的輸血需求以及鐮狀細(xì)胞病患者痛苦和致衰性的鐮狀細(xì)胞危象。

今年5月，Vertex/CRISPR雙方獲得了在歐洲開展CTX001針對(duì)β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的I/II期臨床研究的許可，這也是全球首個(gè)由制藥公司啟動(dòng)的CRISPR基因編輯人體臨床研究。

CRISPR公司產(chǎn)品管線

目前，治療β地中海貧血的歐洲I/II期研究正在招募輸血依賴型β地中海貧血患者，雙方表示將在2018年底開始進(jìn)行CTX001治療鐮狀細(xì)胞病的歐洲I/II期臨床研究。

FDA對(duì)待基因編輯似乎比歐盟更謹(jǐn)慎。5月底，F(xiàn)DA暫停CTX-001的IND申請(qǐng)，稱有一些關(guān)于該臨床試驗(yàn)的問題需要申報(bào)者回答。直到10月10日，F(xiàn)DA才解除實(shí)驗(yàn)性基因編輯療法CTX001的臨床擱置，并已接受了該療法用于治療鐮狀細(xì)胞病的實(shí)驗(yàn)性新藥申請(qǐng)（IND）。這也將成為美國首例CRISPR基因編輯療法的人體臨床試驗(yàn)。

不過，在宣布解除臨床擱置的簡(jiǎn)短聲明中，兩家公司并沒有具體說明FDA之前究竟存在哪些顧慮，也沒有說明雙方是如何解決這些問題的。

02EditasMedicine

EditasMedicine成立于2013年，是由MIT的張鋒等人聯(lián)合創(chuàng)辦的一家改造基因編輯的生物科技公司，曾經(jīng)被認(rèn)為將是開展基因編輯技術(shù)人體臨床試驗(yàn)的首個(gè)制藥公司，該公司原計(jì)劃在2017年啟動(dòng)一項(xiàng)CRISPR基因編輯療法治療一種罕見類型的失明的臨床試驗(yàn)（LCA10，也稱EDIT-101）。

Editas公司產(chǎn)品管線

但因?yàn)镃MC方面的問題，遞交IND的時(shí)間表被推遲至2018年。公司三季度報(bào)顯示，已經(jīng)于10月向FDA遞交了EDIT-101的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，用于治療Leber先天性黑蒙10型（LCA10）。

LCA10（EDIT-101）基因編輯過程

EditasMedicine的創(chuàng)始人之一張鋒也出席了近日在香港召開的第二屆人類基因編輯國際峰會(huì)，他指出，“基因編輯技術(shù)還存在很多問題，在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)是不應(yīng)該的。”他支持叫停移植經(jīng)過編輯胚胎，他認(rèn)為CCR5試驗(yàn)當(dāng)中的做法需要直到建立起一整套考慮周全的安全措施之后再開放。

03IntelliaTherapeutics

CRISPR先驅(qū)JenniferDoudna是Intellia創(chuàng)始人之一，該公司成立于2014年，同年完成A輪1500萬美元融資，并在次年完成B輪7000萬美元融資，投資者包括阿特拉斯風(fēng)險(xiǎn)投資基金、奧博資本等。

2015年1月，Intellia與CAR-T領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的諾華展開一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的研發(fā)合作計(jì)劃，共同利用CRISPR研究造血干細(xì)胞相關(guān)的疾病，包括鐮狀細(xì)胞病、β-地中海貧血，致力于加速發(fā)展CRISPR/Cas9技術(shù)在CAR-T細(xì)胞治療和造血干細(xì)胞中的應(yīng)用。

2016年4月11日，Intellia與Regeneron達(dá)成為期6年的CRISPR基因編輯療法合作開發(fā)協(xié)議。Regeneron向Intellia支付7500萬美元預(yù)付款，并同意在Intellia下一輪股權(quán)融資時(shí)投資5000萬美元。雙方在合作期內(nèi)合計(jì)開發(fā)10個(gè)藥物，Regeneron可以選擇5個(gè)肝病領(lǐng)域之外的靶點(diǎn)。

從公司管線也不難發(fā)現(xiàn)，直到今天，公司進(jìn)展較快的分別是與Regeneron合作的治療運(yùn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性病項(xiàng)目，及與諾華合作的鐮狀細(xì)胞病項(xiàng)目，皆處于后期臨床前研究階段。同時(shí)公司Q3財(cái)報(bào)顯示，將原計(jì)劃于2019年遞交IND的時(shí)間延期到2020年。

04結(jié)語

從發(fā)論文的數(shù)量和質(zhì)量來看：新一代CRISPR技術(shù)與前兩代技術(shù)相比，操作更加簡(jiǎn)便、成本更加低廉，非常有助于基因編輯技術(shù)的商業(yè)化發(fā)展。但年中有學(xué)術(shù)論文稱，“一些CRISPR細(xì)胞可能缺失一種關(guān)鍵的抗癌機(jī)制，因此能夠引發(fā)腫瘤”，該消息使這三家公司的市值迅速縮水。

除了以上列出的3家主營CRISPR公司之外，美國還有一些基因編輯企業(yè)值得關(guān)注。譬如從早期的rAAV技術(shù)到ZFN以及近幾年火熱的CRISPR技術(shù)都有涉獵的HorizonDiscovery，使用鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯且已經(jīng)有多個(gè)項(xiàng)目處于I/II期臨床的SangamoTherapeutics，擁有新一代ARCUS基因組編輯平臺(tái)的PrecisionBioSciences等。