近年來，免疫療法在治療癌癥方面取得了突破性的進展，它不僅可以預(yù)防癌癥的發(fā)生，通過強化人體的免疫能力，也可能將其擊退。通過強化人體免疫力而對付癌癥，就是目前世界上盛行的“免疫療法”。免疫療法是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病的一種重要手段。免疫療法目前分特異性和非特異性兩類，處在研究和開發(fā)階段的主要免疫療法有：DNA疫苗、NK細胞免疫療法、PD-1/PD-L1抗體、CAR-T技術(shù)等。針對這幾項主流的免疫療法，貝殼社采訪了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院呂有勇教授，呂有勇教授擁有數(shù)十年從事癌癥生物學(xué)的研究，近10年來開始涉足癌癥的基因與細胞免疫治療轉(zhuǎn)化研究。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院呂有勇教授

DNA疫苗

我們常說的基因疫苗指的是DNA疫苗，原理就是將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人或動物體內(nèi)，讓其在宿主細胞中表達抗原蛋白，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

呂有勇教授與復(fù)旦大學(xué)王斌教授合作開展了針對癌癥的DNA疫苗研究，據(jù)了解早在2007年，呂有勇教授帶領(lǐng)的研究小組克隆并鑒定了一個新的腫瘤特異和細胞周期依賴表達的原癌基因，命名為p42.3，隨后在包括胃癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌中確證了其異常表達的意義。又在2013年研制了靶向p42.3的DNA疫苗，該疫苗可以在小鼠黑色素瘤模型中激活細胞毒性CD8+T淋巴細胞誘導(dǎo)保護性抗腫瘤免疫，可明顯抑制小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。

呂有勇教授回憶到，在90年代初期，利用細胞的同步化和分子生物學(xué)實驗技術(shù)結(jié)合鑒定克隆的這個基因，在國際數(shù)據(jù)庫命名為p42.3。它具有癌基因的特點，在胚胎時期從受精卵開始表達，然后在胚胎發(fā)育過程中一直表達到出生以后就不再表達。但是在出生以后機體的正常組織不表達，但是后來發(fā)現(xiàn)在腫瘤里面還會表達出來。這個基因的作用就在癌癥上，因為它有返祖的現(xiàn)象，而返祖現(xiàn)象是現(xiàn)在癌癥的一個很重要的生物學(xué)特征。在明確基因基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，制備了特異性較高單克隆抗體，可用于檢測比較正常和腫瘤組織的差別。因為它在癌組織中的過量表達可以作為一個腫瘤的標(biāo)志物來檢測，在后來的研究中發(fā)現(xiàn)它跟細胞周期的進程關(guān)系很大，初步確定是一個新的腫瘤標(biāo)志物。特別是在細胞周期的早G1期高表達，具有重要的生物學(xué)意義和臨床應(yīng)用前景。

談及DNA疫苗的問題，呂有勇教授講到，“我們就是把基因表達載體注射到肌肉里表達，然后刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。制備的這個DNA疫苗，初步的動物實驗確定了它可以抑制黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移，因為腫瘤治療的關(guān)鍵問題，就是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的問題，我們期望將這一研究結(jié)果進一步推進。

NK細胞免疫療法

NK細胞是人體先天免疫的核心組成部分，是腫瘤細胞免疫的基礎(chǔ)，通常處于休眠狀態(tài)，一旦被激活，它們會迅速滲透到大多數(shù)組織中抑制細菌和病毒的入侵，清除腫瘤細胞和病毒感染細胞，而且具有延緩機體衰老之功能。那么，NK細胞免疫療法有哪些優(yōu)勢呢？主要有：

①NK細胞是機體重要的淋巴細胞亞群之一，是抗腫瘤免疫的第一道防線;

②具有廣譜殺瘤作用，對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感；

③不依賴于抗原的刺激，可以非特異直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染的靶細胞;

④回輸后可改善機體的免疫環(huán)境，提高機體免疫功能;

⑤所用細胞為自體細胞，安全、無毒副作用。

據(jù)了解，在2016年Oncogene雜志上，呂有勇教授發(fā)表了一篇研究報告，利用全基因組重測序技術(shù)，解析了某些腫瘤細胞系不能在裸鼠體內(nèi)成瘤的機制，發(fā)現(xiàn)人胃癌細胞系的致瘤能力取決于異種移植腫瘤中NK細胞的活化狀態(tài)與HLA-I基因組拷貝數(shù)相關(guān)。這項工作報道了腫瘤細胞中HLA-I拷貝數(shù)和NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路活性影響自然殺傷細胞的殺傷活性，遠端轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)是胃癌的主要死因之一。胃組織相較其他器官，具有豐富的淋巴系統(tǒng)，因此胃癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)主要是通過淋巴轉(zhuǎn)移途徑。淋巴系統(tǒng)中含有豐富的免疫細胞，有效的活化免疫細胞可減少胃癌遠端轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能，但是腫瘤細胞也可以逃逸免疫細胞的殺傷，其具體機制并不十分明確。在本研究中，他們以裸鼠為動物模型，選取致瘤的BGC823細胞和不致瘤的AGS細胞為細胞模型，利用全基因組測序的方法研究腫瘤細胞逃逸自然殺傷細胞殺傷的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的裸鼠成瘤能力與自然殺傷細胞的殺傷活性有關(guān)。在致瘤性較高的細胞中，由于HLA-I拷貝數(shù)的擴增導(dǎo)致HLA-I表達水平的增加，從而抑制了自然殺傷細胞對靶細胞的識別；在致瘤性較低的細胞中，由于HLA-I拷貝數(shù)的缺失導(dǎo)致HLA-I表達水平的降低，同時在該種細胞中存在NKp30/MAPK/IL12(IL2)通路，細胞和細胞接觸后，可活化該通路從而刺激自然殺傷細胞的激活，導(dǎo)致自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷，從而抑制腫瘤的致瘤性。在動物模型中，我們發(fā)現(xiàn)在自然殺傷細胞免疫治療時，如果能夠先用抗體拮抗HLA-I的表達，就可以提高其療效。臨床研究表明，HLA-I的拷貝數(shù)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；聯(lián)合HLA-I的表達和腫瘤細胞周圍的自然殺傷細胞可有效的預(yù)測腫瘤患者的轉(zhuǎn)移和預(yù)后。

本研究揭示了胃癌逃逸自然殺傷細胞殺傷的機制識別了胃癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的分子標(biāo)志物，同時為自然殺傷細胞的治療提供了潛在的靶標(biāo)。

PD-1/PD-L1抗體免疫療法

以PD-1單克隆抗體為代表的免疫療法，自誕生以來，相信大家見識到了其在腫瘤治療方面的巨大潛力。一時間，國內(nèi)外藥企紛紛加入了研發(fā)隊伍，各家PD-1產(chǎn)品蓄勢待發(fā)。已登陸的O藥和K藥，也就是大家所說的神藥，幾乎風(fēng)靡全球。

PD-1抗體藥作為一種免疫療法的藥物，它的原理如何？我們一起來看看：免疫細胞上有一個蛋白叫PD-1（programmeddeath1，程序化死亡分子）；腫瘤細胞則會產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，這便是PD-L1(programmedcelldeath-Ligand1，細胞程式死亡-配體1)。而上述兩個分子會相互結(jié)合。結(jié)合后會產(chǎn)生一個分子信號，該信號會降低免疫細胞的活性，從而阻斷了免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。腫瘤利用這種方式將自己隱蔽起來，免疫細胞就無法攻擊它。

如果我們可以阻斷PD-1與PD-L1之間的結(jié)合，免疫系統(tǒng)就可以進行識別并且消滅腫瘤細胞，這就是PD-1/PD-L1抗體藥在其中起到的作用。這些研發(fā)出來的抗體藥能夠與免疫細胞的PD-1蛋白或者腫瘤細胞產(chǎn)生的PD-L1分子結(jié)合，從而阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合。這樣免疫細胞就可以保持活性，對腫瘤細胞進行清除，從而達到治療的作用。它的原理是激活人體自身的免疫系統(tǒng)擊敗癌癥，因此比化學(xué)藥物的整體副作用要小得多。此外，藥物如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治愈，這是免疫治療區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。

CAR-T技術(shù)

CAR-T療法作為一種免疫療法也頗受青睞，CAR-T技術(shù)就是一種嵌合抗原受體T細胞療法。CAR-T細胞療法是近年來發(fā)展非常迅速的一種新的細胞免疫治療技術(shù)，它將抗原抗體的高親和性和T淋巴細胞的殺傷作用相結(jié)合，通過構(gòu)建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細胞表達這種嵌合抗原受體，特異性地識別靶抗原從而殺傷靶細胞。但是CAR-T仍然有很多的副作用。

事實上，任何一種免疫療法都有它獨特的價值和意義，病患在選擇治療方法的時候，應(yīng)該結(jié)合自身的特異性選擇最合適的治療方法，從而達到治療效果最大化。

人物簡介

呂有勇：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院二級教授，北京市腫瘤防治研究所資深研究員、博士生導(dǎo)師;國家杰出青年基金獲得者,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部優(yōu)秀人才獎勵計劃教授，美國中華醫(yī)學(xué)會杰出教授獎獲得者,全國百名青年醫(yī)學(xué)科技新星稱號，國務(wù)院特殊津貼專家。

1977年內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院醫(yī)療專業(yè)畢業(yè)，1982年北京醫(yī)科大學(xué)細胞遺傳專業(yè)研究生畢業(yè)。1986至1990年美國NIH、NCI分子腫瘤學(xué)實驗室博士后、副研究員,1991-1993美國FoxChase癌癥研究中心細胞與分子遺傳實驗室客座研究員。

先后擔(dān)任北京環(huán)境誘變劑學(xué)會副理事長，理事長；《WJG》副主編，國際病理學(xué)(Journalofpathology)雜志編委,香港中文大學(xué)客座（榮譽）教授。國家重大基礎(chǔ)研究規(guī)劃(973)健康科學(xué)專家咨詢組專家;國際腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(ICGC)科學(xué)技術(shù)委員會執(zhí)行委員,中國腫瘤基因組協(xié)作聯(lián)盟(CCGC)秘書長。

主要從事腫瘤基因組、蛋白質(zhì)組和腫瘤生物學(xué)研究，胃腸腫瘤分子分型與個體化治療的高技術(shù)研究；承擔(dān)國家杰出青年基金、國家973和863重大項目等課題。重點推動我國重大疾病分子分型和個體化診療及腫瘤基因組研究。在國內(nèi)外核心期刊(CancerRes,Mol.CellBio,Carcinogenesis,Oncogene,ClinCancerRes,JProteomRes，JCO，Nature,PNAS,Gut,Gastroenterology，CellRes,ACSNano,ARS,Jpathology中國科學(xué)，科學(xué)通報，中華醫(yī)學(xué)雜志，中華腫瘤雜志等)發(fā)表論文和述評200余篇，獲國家、軍隊和省部級成果10余項，申請國家發(fā)明專利多項。在開展研究工作的同時注重技術(shù)平臺和跨學(xué)科研究體系的建立、并在實驗室的開放和科學(xué)管理方面進行了積極的探索，注重發(fā)揮研究團隊的積極性和創(chuàng)造性，積極開展國內(nèi)外學(xué)術(shù)交流、科研合作與科學(xué)普及并致力與促進臨床與基礎(chǔ)一體化研究模式的建立和科研成果的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用推廣。