2018年11月21日，《Nature》上發(fā)表了一篇在阿茲海默病乃至生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)，堪稱里程碑。

1906年一位名叫AloisAlzheimer的德國精神病醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默病，后來人們就以他的名字來命名這種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。這種疾病會造成患者記憶障礙，認(rèn)知能力下降，晚期患者甚至失去自理能力。

在過去112年的時間里，它的發(fā)病原因還沒完全研究清楚，僅有的是基于有限觀察基礎(chǔ)之上的推測和假設(shè)，包括遺傳基因，神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿減少），β-淀粉樣蛋白沉淀，微管相關(guān)蛋白質(zhì)（Tau蛋白），病毒，金屬，免疫系統(tǒng)紊亂……

但是，這一切都將成為歷史。

來自美國加利福尼亞大學(xué)桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)團(tuán)隊(duì)們，近期在《Nature》上發(fā)表的一篇名為“阿爾茨海默病和正常神經(jīng)元中的體細(xì)胞APP基因重組”的文章指出，科學(xué)家們找到了支持“β淀粉樣蛋白假說”的有力證據(jù)，并為我們揭示了阿爾茲海默病的由來。其病理機(jī)制竟是大腦神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)了“體細(xì)胞重組”現(xiàn)象，而編碼β淀粉樣蛋白前體的APP基因在進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄過程出現(xiàn)了多種變異，從而導(dǎo)致了APP基因的不正常表達(dá)。

這些變異可能帶來預(yù)料外的毒性，這也在一定程度上解釋了為何以前的臨床試驗(yàn)均以失敗告終。之前研發(fā)的藥物僅考慮了表觀蛋白層面，注重于如何把β淀粉樣蛋白去掉或消融，而不去關(guān)注如何阻斷或限制它的產(chǎn)生。

1什么是“體細(xì)胞重組”？

體細(xì)胞重組，與減數(shù)分裂過程中發(fā)生的遺傳重組相反，是由子細(xì)胞遺傳的體細(xì)胞DNA的改變。也就是說一些細(xì)胞會把自己的DNA進(jìn)行打亂和重排，就好像是多米諾骨牌一樣。

體細(xì)胞重組經(jīng)常在免疫細(xì)胞中的淋巴前體細(xì)胞（未來會分化為B細(xì)胞和T細(xì)胞）中發(fā)生，也就是在VDJ（variable，diversity，joining）基因區(qū)域的重組現(xiàn)象。而VDJ基因區(qū)域的重組是為了編碼產(chǎn)生不同的抗體，以及B細(xì)胞和T細(xì)胞受體。也正是利用這一機(jī)制，免疫細(xì)胞得以產(chǎn)生了數(shù)萬億計(jì)的抗體，對抗病原。

2普通人和阿茲海默病患者的神經(jīng)元有多少這種“重組”？

本文對6位來自健康老人、7位來自阿茲海默病患者的志愿捐獻(xiàn)者大腦中的APP基因進(jìn)行了分析?？纯雌胀ㄈ撕桶⑵澓Ｄ』颊叽竽X內(nèi)的編碼β淀粉樣蛋白前體的APP基因會不會出現(xiàn)重排。

簡單來說，科學(xué)家們利用了AI測序技術(shù)揭示了神經(jīng)元細(xì)胞的基因變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APP基因不僅會出現(xiàn)“體細(xì)胞重組”，而且其變異類型達(dá)數(shù)千種！

雖然在健康對照組和阿茲海默病患者的大腦中都發(fā)現(xiàn)了APP基因重組，但與健康對照組相比阿茲海默病患者的變異數(shù)要高出3-5倍！

另外，更值得注意的是，在阿茲海默病患者大腦中的數(shù)千種APP基因變異類型中，科學(xué)家們已經(jīng)識別出了11種單核苷酸變異（singlenucleotidevariations，SNV）與家族性阿茲海默病中的已知突變相同，而這些SNVs在健康對照組中卻沒有發(fā)現(xiàn)。

3神經(jīng)元內(nèi)的APP基因重排是如何產(chǎn)生的？

科學(xué)家們在具有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶活性的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系（CHO細(xì)胞）中模擬了細(xì)胞系中的APP基因變異，一開始未顯示出相關(guān)變異基因，但繼而使用H2O2誘導(dǎo)DNA鏈斷裂后則產(chǎn)生新的APP變異基因。

此外，在基于使用核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阿巴卡韋（ABC）和齊多夫定（AZT）的試驗(yàn)中也顯示出，逆轉(zhuǎn)錄酶活性是產(chǎn)生APP相關(guān)基因變異所必需的。

也就是說，當(dāng)DNA處于開放或半開放狀態(tài)時，APP相關(guān)變異基因通過“逆轉(zhuǎn)錄”的方式插入到了原來的基因組，導(dǎo)致DNA序列發(fā)生永久改變。在這個重組過程中，細(xì)胞需要用到“逆轉(zhuǎn)錄酶”。

另外，值得一提的是，與其它細(xì)胞相比，神經(jīng)元細(xì)胞這種“體細(xì)胞重組”所帶來的危險尤為嚴(yán)重，發(fā)育成熟的神經(jīng)元作為體內(nèi)最長壽命的細(xì)胞之一，而由它造成的“體細(xì)胞重組”，將會長時間停留在大腦中。

4究竟我們該如何治療阿茲海默病呢？

正如上面說到的，APP相關(guān)基因變異必須用到逆轉(zhuǎn)錄酶，也就是說β淀粉樣蛋白的不正常表達(dá)也是基于這一點(diǎn)。那么我們是否也應(yīng)該從抗逆轉(zhuǎn)錄酶這一方面考慮？

值得慶幸的是，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑也是艾滋病病毒（HIV）這種逆轉(zhuǎn)錄病毒的有效治療方法。如今治療HIV已初現(xiàn)曙光，或許有一天，我們能用治療HIV感染的抗逆轉(zhuǎn)錄療法來治療阿茲海默病。