邁入全基因組測(cè)序時(shí)代，Illumina的技術(shù)優(yōu)勢(shì)不再明顯，再一次顯示出“買買買”以獲得“長(zhǎng)讀長(zhǎng)”測(cè)序技術(shù)的強(qiáng)烈意愿。投資人預(yù)計(jì)，合并后Illumina和PacificBiosciences（PacBio）將共同產(chǎn)生超過(guò)94%的全球基因組信息。不過(guò)，作為Illumina的新興競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，華大基因早在2015年就與PacBio開(kāi)展合作，又在2018年初再訂購(gòu)10臺(tái)Sequel測(cè)序儀。“長(zhǎng)讀長(zhǎng)”技術(shù)將成為測(cè)序巨頭們的兵家必爭(zhēng)之地。

近日，Illumina公司（納斯達(dá)克代碼：ILMN）與PacificBiosciences公司（納斯達(dá)克代碼：PACB，以下簡(jiǎn)稱PacBio）共同宣布，雙方簽署了一項(xiàng)收購(gòu)協(xié)議，Illumina將以每股8.00美元的價(jià)格收購(gòu)PacBio，并以全現(xiàn)金形式交易。

這一收購(gòu)價(jià)相較于PacBio截至2018年10月31日收盤時(shí)的30個(gè)交易日成交量加權(quán)平均股價(jià)，溢價(jià)71%，完全稀釋后企業(yè)總價(jià)值約為12億美元。

該協(xié)議已獲得Illumina和PacBio董事會(huì)的批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將在2019年中期完成。

Illumina是新生基因測(cè)序領(lǐng)域的主要參與者，去年推出了NovaSeq測(cè)序平臺(tái)，該平臺(tái)旨在提供比現(xiàn)有模型更快，更便宜的基因測(cè)序。

基因測(cè)序是一種分析基因組的方法，可以用于幫助識(shí)別遺傳性疾病和疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。當(dāng)今，研究人員在測(cè)序人類基因組時(shí)，大多采用Illumina的短讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)。這一技術(shù)能夠?qū)⒒蚪M剪切成數(shù)百萬(wàn)個(gè)小片段，平行讀取，然后在數(shù)據(jù)分析環(huán)節(jié)將每個(gè)片段與基因組的獨(dú)特序列比對(duì)。

“Illumina在業(yè)行中占據(jù)支配地位，僅次于壟斷，但這都是基于短讀長(zhǎng)技術(shù)和價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力。”生物技術(shù)公司VeritasGenetics的生物學(xué)家兼首席科學(xué)官PrestonEstep接受CNBC采訪時(shí)說(shuō)：“當(dāng)面臨全基因組測(cè)序時(shí)，Illumina的技術(shù)就很難做到了。”

而PacBio填補(bǔ)了Illumina當(dāng)前技術(shù)堆棧的空白，PacBio可以一次測(cè)定比Illumina更長(zhǎng)的單個(gè)DNA分子，并且具有高準(zhǔn)確性。它的測(cè)序儀可以查看更長(zhǎng)的DNA鏈，也就是長(zhǎng)讀長(zhǎng)。根據(jù)圣地亞哥聯(lián)合論壇報(bào)的報(bào)道，斯克利普斯研究所的心臟病學(xué)家、遺傳學(xué)家EricTopol在推特上對(duì)這一收購(gòu)案打趣道——“‘短’遇見(jiàn)‘長(zhǎng)’，‘短’吃掉‘長(zhǎng)’。”

“結(jié)合PacBio無(wú)與倫比的準(zhǔn)確性和Illumina的短讀長(zhǎng)測(cè)序，我們可以獲得更多的應(yīng)用，加快基因組發(fā)現(xiàn)的步伐，并增強(qiáng)我們的創(chuàng)新引擎，這也是自Illumina創(chuàng)立以來(lái)的目標(biāo)。”Illumina總裁兼首席執(zhí)行官FrancisdeSouza表示：“PacBio不斷追求提高測(cè)序準(zhǔn)確性，同時(shí)降低成本，這凸顯了長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序在擴(kuò)展新客戶和應(yīng)用領(lǐng)域方面的潛力。”

Illumina：技術(shù)升級(jí)迫在眉睫

福布斯表示，這是Illumina20多年以來(lái)最大的一筆交易。

在今年4月GEN網(wǎng)站推出的“Top10SequencingCompanies”榜單里，Illumina當(dāng)仁不讓，占據(jù)第一的位置。這家全球基因組測(cè)序巨頭目前市值約460億美元，2017年收入27.5億美元，比2016年增長(zhǎng)15%。

自1998年成立以來(lái)，前任CEOJayFlatley就將Illumina置于快速發(fā)展的道路上。2007年初Illumina以6.5億美元完成對(duì)Solexa的收購(gòu)，這給Illumina帶來(lái)了強(qiáng)大的基因測(cè)序技術(shù)。

Illumina在2014年推出HiSeqXTen后，基因測(cè)序成本突破了1000美元的大關(guān)，這奠定了Illumina行業(yè)地位。

2017年，Illumina開(kāi)始銷售其最新的高功率測(cè)序儀器NovaSeq。NovaSeq的核心掃描速度是其前身的四倍，并且能夠同時(shí)測(cè)序48個(gè)全基因組，系統(tǒng)可以以每小時(shí)一個(gè)人類基因組的平均速率進(jìn)行測(cè)序。Illumina認(rèn)為，NovaSeq平臺(tái)最終將會(huì)把人類基因組測(cè)序的成本降低到100美元。

今年5月，Illumina又以1億美元收購(gòu)了圣地亞哥一家私人持有的公司EdicoGenome。Edico的產(chǎn)品可加速DNA測(cè)序及其分析，其Dragen微處理器針對(duì)讀取基因組進(jìn)行了優(yōu)化，使其比通用計(jì)算機(jī)處理器快得多。

而除了設(shè)備價(jià)格、測(cè)序速度、設(shè)備便攜度，對(duì)Illumina而言測(cè)序技術(shù)的更迭才是更大挑戰(zhàn)。

Illumina主打的是二代測(cè)序技術(shù)，簡(jiǎn)而言之，是將DNA分解成短序列，讀取之后再像拼圖一樣重新組裝。但該技術(shù)要完成全基因組測(cè)序至少花費(fèi)幾周的時(shí)間，由于依賴分子擴(kuò)增，又容易出現(xiàn)重復(fù)序列的問(wèn)題，且讀長(zhǎng)短，在科研和醫(yī)學(xué)的基因組項(xiàng)目研究中弊端日益凸顯。

近幾年市場(chǎng)上出現(xiàn)了PacBio的SMRT和OxfordNanoporeTechnologies（ONT）納米孔單分子測(cè)序技術(shù)，被稱之為第三代測(cè)序技術(shù)。最大的特點(diǎn)就是單分子測(cè)序，測(cè)序過(guò)程無(wú)需進(jìn)行PCR擴(kuò)增。

Illumina需要在技術(shù)上做出某些決定性的升級(jí)或者改變。

實(shí)際上，Illumina早在2009年就投資了ONT，根據(jù)最初協(xié)議，Illumina獨(dú)家推廣、出售和分銷以O(shè)NT技術(shù)為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，但2011年，兩公司之間就協(xié)議條款發(fā)生糾紛，Illumina失去了對(duì)ONT的控制，這起投資最后成為了財(cái)務(wù)投資，Illumina的戰(zhàn)略布局失效。而ONT創(chuàng)造了一種更小巧的便攜式技術(shù)，目前發(fā)展勢(shì)頭迅猛。

于是，Illumina首席執(zhí)行官FrancisdeSouza將投資目光轉(zhuǎn)向了PacBio。

“PacBio真正與眾不同的地方就是準(zhǔn)確性，”FrancisdeSouza說(shuō)。“它的準(zhǔn)確性在（長(zhǎng)讀）市場(chǎng)上比其他任何東西都要好。”據(jù)福布斯報(bào)道，F(xiàn)rancisdeSouza在與投資者舉行電話會(huì)議時(shí)他透露，PacBio的準(zhǔn)確性、技術(shù)路線圖和潛在的臨床應(yīng)用是本次收購(gòu)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

長(zhǎng)讀長(zhǎng)技術(shù)在臨床市場(chǎng)中的許多細(xì)分市場(chǎng)也具有很高價(jià)值，特別是在用于鑒定結(jié)構(gòu)變異的罕見(jiàn)和未確診疾病領(lǐng)域，需要通過(guò)人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域進(jìn)行測(cè)序的移植應(yīng)用中，以及在藥物基因組學(xué)中。公司計(jì)劃在多個(gè)地區(qū)探索PacBio產(chǎn)品的監(jiān)管許可。合并后的Illumina將擴(kuò)大市場(chǎng)范圍，包括從頭組裝、動(dòng)植物基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、組織移植和藥物基因組學(xué)等方面。

Leerink分析師PuneetSouda認(rèn)為，此次收購(gòu)填補(bǔ)了Illumina投資組合中的一個(gè)重要空白，擴(kuò)大了公司的整體市場(chǎng)機(jī)會(huì)，并使其與ONT和其他公司的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)相抗衡。“此次收購(gòu)打開(kāi)了通往新市場(chǎng)的大門，因?yàn)殚L(zhǎng)讀長(zhǎng)技術(shù)沿著需求彈性和每GB（千兆比特）成本降低的路徑前進(jìn)，可能會(huì)出現(xiàn)同時(shí)采用這兩種技術(shù)的‘集成系統(tǒng)’”。

有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)讀長(zhǎng)市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以30%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，從2017年的6億美元增長(zhǎng)到2022年的25億美元。根據(jù)FierceBiotech報(bào)道，deSouza認(rèn)為，“將兩個(gè)平臺(tái)結(jié)合在一起將會(huì)使Illumina更接近于提供完美的基因組視圖：準(zhǔn)確、完整、快速和經(jīng)濟(jì)。”

PacBio：被并購(gòu)或?qū)贌o(wú)奈

作為被收購(gòu)方的PacBio，其實(shí)向來(lái)是被當(dāng)做Illumina的有力競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

PacBio于2003年創(chuàng)立，公司成立后經(jīng)過(guò)6輪融資，共獲得3.6億美金的風(fēng)險(xiǎn)資金，成為2010年初創(chuàng)企業(yè)中的明星企業(yè)，同年10月登陸納斯達(dá)克，在2010年首次公開(kāi)募股中籌集了2億美元。第一款產(chǎn)品PacBioRS在2011年正式發(fā)布并商用，2013年4月發(fā)布了升級(jí)版PacBioRSⅡ。

2013年9月，PacBio與羅氏簽訂協(xié)議，以它的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序技術(shù)（SMRT）為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)一款診斷用的測(cè)序系統(tǒng)，羅氏向PacBio支付7500萬(wàn)美元。

2015年P(guān)acBio向科研市場(chǎng)推出了Sequel測(cè)序系統(tǒng)，使得公司股價(jià)迎來(lái)了上市以來(lái)的近3倍飆漲，是所有測(cè)序相關(guān)公司中漲幅最大的。

PacBio的單分子實(shí)時(shí)測(cè)序技術(shù)（SMRT）自問(wèn)世以來(lái)，因其長(zhǎng)讀長(zhǎng)、無(wú)擴(kuò)增偏向、能夠自我糾錯(cuò)、同時(shí)檢出堿基和檢測(cè)修飾等優(yōu)點(diǎn)，吸引了廣泛關(guān)注，一度對(duì)Illumina造成了壓力，很多投資者認(rèn)為隨著PacBio檢測(cè)速度的升級(jí)和成本的下降，Illumina的高通量和低價(jià)格的優(yōu)勢(shì)將不復(fù)存在。

但正當(dāng)PacBio一步步走向高通量商業(yè)化的時(shí)候，2016年羅氏突然宣布將終止合作，這令市場(chǎng)大跌眼鏡，受此影響，PacBio的股價(jià)也大跌40%左右。

從2016年的財(cái)報(bào)看，PacBio實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收9070萬(wàn)美元，同比下降2%；研發(fā)投入6760萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)12%，研發(fā)費(fèi)用占總營(yíng)收的75%；年度凈虧損7440萬(wàn)美元，虧損同比增長(zhǎng)43%。

2017年，PacBio營(yíng)業(yè)收入9300萬(wàn)美元，年度凈虧損9200萬(wàn)美元，并且全年30%左右的營(yíng)收來(lái)自中國(guó)市場(chǎng)。且其研發(fā)費(fèi)用占總營(yíng)收的比例始終居高不下，遠(yuǎn)超同類型公司。

2017年6月和今年的2月、9月，PacBio都曾宣布通過(guò)股票增發(fā)和向股票承銷商出售股票，擬融資4600萬(wàn)美元、3000萬(wàn)美元和6000千萬(wàn)美元用于一般企業(yè)用途，包括資本支出和營(yíng)運(yùn)資金。

收購(gòu)或面臨“反壟斷風(fēng)險(xiǎn)”

今年6月，PacBio宣布計(jì)劃在10月份升級(jí)Sequel單分子測(cè)序儀的試劑和軟件，并且在2019年推出新的8MSMRT芯片和平臺(tái)，有望大幅提高通量并降低成本，預(yù)計(jì)明年可能最終將每個(gè)基因組的成本降低到1000美元。

這一消息使得投資者非常看好PacBio的前景，但也使得部分客戶為了購(gòu)買今年下半年推出的或計(jì)劃于明年初推出的產(chǎn)品而在第三季度停止購(gòu)買，導(dǎo)致第三季度業(yè)績(jī)并不如人意。PacBio第三季度的收入總計(jì)1820萬(wàn)美元，低于去年同期的2350萬(wàn)美元，低于華爾街2220萬(wàn)美元的平均預(yù)期。

PacBio董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官M(fèi)ikeHunkapiller表示：“新的8MSMRTCell和平臺(tái)上市的時(shí)間預(yù)計(jì)在2019年第一季度開(kāi)始。我們很高興宣布與Illumina的合并計(jì)劃，我們相信這將使合并后的公司能夠向更廣泛的客戶提供SMRT測(cè)序，而且速度比我們單獨(dú)完成的要快得多。”

金融投資研究公司TheMotleyFool認(rèn)為，除了收購(gòu)帶來(lái)的巨大財(cái)務(wù)收益外，加入Illumina可為PacBio的技術(shù)開(kāi)辟新的機(jī)遇。隨著PacBio成為Illumina的一部分，客戶將能夠找到一家供應(yīng)商來(lái)滿足他們的所有測(cè)序需求。Illumina還為PacBio的單分子實(shí)時(shí)（SMRT）測(cè)序技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了資金。

這起收購(gòu)或?qū)?chuàng)建一個(gè)“測(cè)序強(qiáng)國(guó)”，將Illumina的短讀技術(shù)與PacBio的長(zhǎng)讀序列功能相結(jié)合，更適合從頭測(cè)序和高度同源的基因組測(cè)序。

隨著時(shí)間的推移，Illumina和PacBio的補(bǔ)充產(chǎn)品也將吸引更多的研究人員和臨床醫(yī)生作為客戶，并確保Illumina繼續(xù)主導(dǎo)測(cè)序市場(chǎng)。

此次收購(gòu)有待PacBio股東批準(zhǔn)以及其他慣例成交條件和監(jiān)管部門批準(zhǔn)。Illumina預(yù)計(jì)該交易將于2019年中期完成。

CanaccordGenuity分析師MarkMassaro在給投資者的報(bào)告中表示，所需的監(jiān)管許可“對(duì)于Illumina來(lái)說(shuō)，在全球范圍內(nèi)確保安全并不容易，因?yàn)槲覀児烙?jì)Illumina和PacBio將共同產(chǎn)生超過(guò)94%的全球基因組信息。”Cowen的分析師DougSchenkel認(rèn)為，直到2019年中期才達(dá)成交易的一個(gè)原因可能是存在“一些反壟斷風(fēng)險(xiǎn)”。

然而，Leerink的分析師PuneetSouda不同意這種說(shuō)法，認(rèn)為這兩種技術(shù)是互補(bǔ)的，并且在應(yīng)用中不會(huì)重疊。他在給投資者的一份報(bào)告中寫道，此次收購(gòu)“應(yīng)該會(huì)通過(guò)監(jiān)管許可，并且不太可能引發(fā)任何反壟斷問(wèn)題”。