國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，要求藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)，并做出了具體規(guī)定，自2019年1月1日起實施。同時，公告實施也為我國實施ICH指導(dǎo)原則提供政策支持，促進我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作與國際接軌。

9月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，要求藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)，并做出了具體規(guī)定，自2019年1月1日起實施。

公告要求：一、持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系。持有人是藥品安全責(zé)任的主體，應(yīng)當(dāng)指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負責(zé)人，設(shè)立專門機構(gòu)，配備專職人員，建立健全相關(guān)管理制度，直接報告藥品不良反應(yīng)，持續(xù)開展藥品風(fēng)險獲益評估，采取有效的風(fēng)險控制措施。

持有人委托其他公司或者機構(gòu)開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議。持有人應(yīng)當(dāng)配備專職人員做好對受托方的監(jiān)督和管理等工作，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。

進口藥品持有人應(yīng)當(dāng)指定在我國境內(nèi)設(shè)立的代表機構(gòu)或者指定我國境內(nèi)企業(yè)法人作為代理人，具體承擔(dān)進口藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、評價、風(fēng)險控制等工作。持有人及其代理人應(yīng)當(dāng)接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。

二、持有人應(yīng)當(dāng)及時報告藥品不良反應(yīng)。持有人應(yīng)當(dāng)建立面向醫(yī)生、藥師和患者的有效信息收集途徑，主動收集臨床使用、臨床研究、市場項目、學(xué)術(shù)文獻以及持有人相關(guān)網(wǎng)站或者論壇涉及的不良反應(yīng)信息。

境內(nèi)發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)自嚴重不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)或獲知之日起15日內(nèi)報告，死亡病例及藥品群體不良事件應(yīng)當(dāng)立即報告，其他不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)報告。持有人應(yīng)當(dāng)對嚴重不良反應(yīng)報告中缺失的信息進行隨訪，對死亡病例開展調(diào)查并按要求提交調(diào)查報告。

境外發(fā)生的嚴重不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)自持有人發(fā)現(xiàn)或獲知嚴重不良反應(yīng)之日起15日內(nèi)報告，其他不良反應(yīng)納入藥品定期安全性更新報告中。

三、持有人應(yīng)當(dāng)報告獲知的所有不良反應(yīng)。持有人應(yīng)當(dāng)按照可疑即報原則，直接通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報告發(fā)現(xiàn)或獲知的藥品不良反應(yīng)。報告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)且無法排除與藥品存在相關(guān)性的所有有害反應(yīng)，其中包括因藥品質(zhì)量問題引起的或者可能與超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關(guān)的有害反應(yīng)。

醫(yī)療機構(gòu)及個人保持原途徑報告不良反應(yīng)，也可向持有人直接報告。藥品經(jīng)營企業(yè)直接向持有人報告。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)將及時向持有人反饋收集到的藥品不良反應(yīng)信息，持有人應(yīng)當(dāng)對反饋的藥品不良反應(yīng)信息進行分析評價，并按個例不良反應(yīng)的報告范圍和時限上報。

四、持有人應(yīng)當(dāng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價。持有人應(yīng)當(dāng)及時對發(fā)現(xiàn)或者獲知的個例藥品不良反應(yīng)進行評價，定期對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、臨床研究、文獻等資料進行評價；發(fā)現(xiàn)新的且嚴重不良反應(yīng)、報告數(shù)量異常增長或者出現(xiàn)批號聚集性趨勢等，應(yīng)當(dāng)予以重點關(guān)注；定期全面評價藥品的安全性，識別藥品潛在風(fēng)險，研究風(fēng)險發(fā)生機制和原因，主動開展上市后研究，持續(xù)評估藥品的風(fēng)險與獲益。

持有人應(yīng)當(dāng)匯總年度情況，包括企業(yè)年度藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系運行情況、不良反應(yīng)報告情況、風(fēng)險識別與控制情況、上市后研究情況等信息，并于每年3月31日前向省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)提交上一年度總結(jié)報告。此外，持有人應(yīng)當(dāng)按規(guī)定要求做好藥品定期安全性更新報告的撰寫及上報工作。

五、持有人應(yīng)當(dāng)主動采取有效的風(fēng)險控制措施。持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)分析評價結(jié)果，判斷風(fēng)險程度，制定積極有效的風(fēng)險控制措施。

發(fā)現(xiàn)說明書未載明的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)及時進行分析評價。對需要提示患者和醫(yī)務(wù)人員的安全性信息及時修改說明書和標簽，開展必要的風(fēng)險溝通；對存在嚴重安全風(fēng)險的品種，應(yīng)當(dāng)制定并實施風(fēng)險控制計劃，采取限制藥品使用，主動開展上市后研究，暫停藥品生產(chǎn)、銷售、使用或者召回等風(fēng)險控制措施；對評估認為風(fēng)險大于獲益的品種，應(yīng)當(dāng)主動申請注銷藥品批準證明文件。

對提示藥品可能存在質(zhì)量安全問題的，持有人必須立即采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用或者召回等措施，并積極開展風(fēng)險排查。對其中造成嚴重人身傷害或者死亡的嚴重不良反應(yīng)，持有人必須立即采取措施妥善處理。

持有人采取的風(fēng)險控制措施應(yīng)當(dāng)向省級藥品監(jiān)督管理部門報告，并向省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)報告不良反應(yīng)詳細情況以及風(fēng)險評估情況。對于持有人采取的修改說明書，以及暫停藥品生產(chǎn)、銷售、使用或者召回等風(fēng)險控制措施，持有人應(yīng)當(dāng)主動向社會公布。

此外，公告還明確，應(yīng)加強對持有人藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的技術(shù)審核。各級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)要按照相關(guān)規(guī)定，做好本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應(yīng)報告的收集、核實、評價、調(diào)查、反饋和上報。省級及以上藥品不良反應(yīng)監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行定期分析評估，組織對定期安全性更新報告和年度總結(jié)報告進行技術(shù)審核，開展不良事件聚集性信號的監(jiān)測評價，開展不良反應(yīng)報告的質(zhì)量評估。

同時，省級藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)屬地監(jiān)管責(zé)任。省級藥品監(jiān)督管理部門要高度重視持有人直接報告不良反應(yīng)工作，制定年度監(jiān)督檢查計劃，將監(jiān)督檢查納入日常監(jiān)管工作。組織對持有人及其代理人的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作開展日常檢查，對其中隱瞞不報、逾期未報告、提供虛假報告等開展重點檢查；對發(fā)現(xiàn)存在重大安全隱患或者違規(guī)行為的開展有因檢查；對持有人委托開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的，組織對受托部門進行延伸檢查。

另外，還將嚴厲查處持有人不履行直接報告責(zé)任的行為。持有人未建立有效的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，未指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負責(zé)人，未依規(guī)定建立專門機構(gòu)、配備專職人員，未建立健全相關(guān)管理制度的，由省級藥品監(jiān)督管理部門依法予以查處。持有人嚴重違反相關(guān)規(guī)定、不能控制藥品安全風(fēng)險的，由省級藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令暫停銷售；持有人完成整改、經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門確認符合要求后，方可恢復(fù)銷售。

持有人隱瞞不報、逾期未報告、提供虛假報告的，相關(guān)不良反應(yīng)通過其他途徑報告并經(jīng)規(guī)定的程序核實，由省級藥品監(jiān)督管理部門依法采取警告、罰款等措施；隱瞞不報、逾期未報告造成嚴重人身傷害、死亡或者造成惡劣影響的，責(zé)令暫停相關(guān)產(chǎn)品銷售，直至依法撤銷藥品批準證明文件。

持有人風(fēng)險信息公布不及時、不完整、不準確的，由省級藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令其完整準確公布信息。情節(jié)嚴重導(dǎo)致不能控制藥品安全風(fēng)險的，由省級藥品監(jiān)督管理部門責(zé)令其暫停相關(guān)產(chǎn)品銷售。持有人整改后完整準確公布信息的，經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門檢查確認符合要求，方可恢復(fù)銷售。

同時，國家藥監(jiān)局對該公告內(nèi)容也進行了官方解讀，原文如下：

一、公告實施的意義

公告的實施旨在進一步完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度，落實藥品上市許可持有人（包括持有藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，以下簡稱持有人）不良反應(yīng)監(jiān)測主體責(zé)任，提高我國制藥行業(yè)整體藥品安全責(zé)任意識和管理水平。

此外，公告實施也為我國實施ICH指導(dǎo)原則提供政策支持，促進我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作與國際接軌。

二、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系是持有人為保障藥品不良反應(yīng)監(jiān)測責(zé)任有效履行而建立的一套完整系統(tǒng)，包括機構(gòu)、人員、制度等。

體系要求持有人設(shè)立專門機構(gòu)并配備專職人員，承擔(dān)藥品不良反應(yīng)報告、收集和分析評價等工作，專職人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)或者統(tǒng)計學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識，具備科學(xué)分析評價不良反應(yīng)報告和識別評估藥品風(fēng)險的能力，持有人還應(yīng)當(dāng)指定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負責(zé)人，負責(zé)體系的建立、運行和維護；

體系要求持有人建立并完善藥品不良反應(yīng)信息的收集、報告和處置等管理制度，建立藥品風(fēng)險的識別、評估和控制制度，持續(xù)開展藥品風(fēng)險獲益評估，采取有效措施控制風(fēng)險，確保藥品獲益大于風(fēng)險。

此外，為保障體系的有效運行，持有人還應(yīng)當(dāng)充分利用信息化管理手段開展工作，適應(yīng)國際化信息傳輸要求。

三、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負責(zé)人條件

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測負責(zé)人是持有人指定的直接主管藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，且具有一定領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)的人員。該人員應(yīng)當(dāng)具備多年從事藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作經(jīng)驗，熟悉相關(guān)法律法規(guī)及政策，能夠負責(zé)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的建立、運行和維護，確保監(jiān)測工作持續(xù)合規(guī)。

四、關(guān)于持有人委托開展不良反應(yīng)監(jiān)測工作

持有人可委托合同研究機構(gòu)、臨床試驗機構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、科研或信息情報機構(gòu)等開展不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)工作，如委托開展上市后研究、信息收集、文獻檢索等。

建議境外藥品上市許可持有人僅指定一家機構(gòu)或企業(yè)作為代理人，具體承擔(dān)進口藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、評價、風(fēng)險控制等工作，雙方應(yīng)簽訂委托協(xié)議。境內(nèi)代理人也應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，并接受藥品監(jiān)管部門的檢查。

五、境外個例報告獲知時間及提交方式

境外藥品不良反應(yīng)個例報告時間獲知為境外持有人獲知時間。

考慮到進口藥品境外報告數(shù)量較大，按個例藥品不良反應(yīng)報告表提交境外報告存在一定困難，采取以下過渡措施：在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)可接收E2B電子傳輸格式之前，境外報告仍以目前的行列表形式提交；可接收E2B電子傳輸格式后，境外報告可通過E2B格式提交。

六、醫(yī)療機構(gòu)和藥品經(jīng)營企業(yè)如何報告

公告實施后，醫(yī)療機構(gòu)仍按原報告途徑、范圍和時限要求報告不良反應(yīng)。

公告實施后至2018年12月31日，藥品經(jīng)營企業(yè)仍可按原報告途徑、范圍和時限要求報告不良反應(yīng)，也可直接向持有人報告。

七、持有人對反饋數(shù)據(jù)的報告事宜

持有人應(yīng)及時對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)自2019年1月1日起反饋的報告進行分析評價，自收到反饋報告之日起，按個例藥品不良反應(yīng)報告范圍和時限上報至持有人直報系統(tǒng)。相關(guān)要求將在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站發(fā)布。

八、批號聚集性趨勢

公告第四條要求持有人對發(fā)現(xiàn)報告數(shù)量異常增長或者出現(xiàn)批號聚集性趨勢等，應(yīng)當(dāng)予以重點關(guān)注。批號聚集性趨勢是指特征表現(xiàn)為本企業(yè)同一批號或相鄰批號的同一藥品在短期內(nèi)集中出現(xiàn)多例臨床表現(xiàn)相似的不良反應(yīng)，例如表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱等反應(yīng)的病例。

持有人對出現(xiàn)批號聚集性趨勢的病例，應(yīng)立即進行評價，開展必要的風(fēng)險排查。經(jīng)分析評價認為可能存在安全風(fēng)險的，應(yīng)及時與所在地省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)溝通，對相關(guān)批號產(chǎn)品采取必要的風(fēng)險控制措施。

九、年度總結(jié)報告的撰寫

公告要求持有人每年3月31日前提交上一年度藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作年度總結(jié)報告。年度報告的撰寫要求將在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站發(fā)布。