2018年7月10日，阿諾醫(yī)藥和國(guó)際制藥巨頭諾華簽約，阿諾從諾華手中獲得腫瘤藥物buparlisib的全球獨(dú)家開發(fā)與銷售權(quán)。

阿諾創(chuàng)始人路楊在朋友圈寫道：美國(guó)FDA“FastTrack”，Phase3ready，療效優(yōu)于PD-1單藥。諾華第一次將晚期產(chǎn)品全球權(quán)益與中國(guó)公司合作！感謝卓越的AdlaiNortye團(tuán)隊(duì)！??，我們繼續(xù)創(chuàng)造中國(guó)第一，繼續(xù)搞定Missionimpossible！

阿諾醫(yī)藥，這家成立不到三年的生物技術(shù)公司，的確做了多件讓行業(yè)震驚的Missionimpossible！

人才！聚集了30多位海歸博士，多數(shù)還在國(guó)際大藥企做到管理層，有超過10年的工作經(jīng)驗(yàn)；

產(chǎn)品！聚焦腫瘤免疫方向，已擁有3個(gè)臨床階段的重磅產(chǎn)品，十幾個(gè)臨床前自主研發(fā)的品種；

資本！完成2輪融資，金額超過6000萬(wàn)美元，年底將開始C輪融資，深受資本市場(chǎng)青睞。

非常有幸，近日醫(yī)藥時(shí)間采訪了阿諾醫(yī)藥的聯(lián)合創(chuàng)始人、高級(jí)副總裁楊東暉，更深入的了解了這家創(chuàng)新型企業(yè)發(fā)展背后的故事。

轉(zhuǎn)型：壯士斷腕的決心與魄力

阿諾醫(yī)藥坐落于杭州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)大創(chuàng)小鎮(zhèn)核心樓宇的21層，一進(jìn)公司，一幅巨大的logo映入眼簾，寬敞明亮的辦公環(huán)境，員工有序而自由的工作狀態(tài)，無不彰顯著這是一家企業(yè)文化非常open的公司。

楊總很年輕，言語(yǔ)中滿是一個(gè)創(chuàng)業(yè)者的激情與活力。他是阿諾醫(yī)藥的聯(lián)合創(chuàng)始人，和CEO路楊同一年（2002年）學(xué)校畢業(yè)進(jìn)了同一家企業(yè)翰宇藥業(yè)（中國(guó)第一家多肽藥物研制公司），至今二人已同事16年；2004年創(chuàng)立諾泰制藥（阿諾醫(yī)藥前身），已共同創(chuàng)業(yè)14年。

諾泰制藥是中國(guó)第一家獲得多肽藥物美國(guó)DMF受理號(hào)的多肽制藥公司，成立兩年后就實(shí)現(xiàn)了盈利，并創(chuàng)立了業(yè)內(nèi)知名的多肽品牌Sinopep，公司在多肽業(yè)務(wù)上運(yùn)營(yíng)了11年，也積累了11年藥業(yè)開發(fā)和商業(yè)管理的經(jīng)驗(yàn)。但正在公司蓬勃發(fā)展時(shí)，諾泰制藥受生產(chǎn)藥物所租廠房的合規(guī)性影響導(dǎo)致公司無法繼續(xù)生產(chǎn)，資金鏈一度斷裂又無法建立新廠，公司最終決定轉(zhuǎn)讓已有的多肽仿制藥業(yè)務(wù)，獨(dú)立發(fā)展。

獨(dú)立發(fā)展，向哪個(gè)方向發(fā)展？繼續(xù)做自己熟悉的新的多肽仿制藥，還是其他方向？這里不得不佩服路楊和楊東暉的魄力，“我們完全放棄了以前的業(yè)務(wù)，開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域：做創(chuàng)新藥。外界都知道阿諾這兩年在轉(zhuǎn)型，但沒有想到轉(zhuǎn)的這么快這么徹底。”楊東暉提到那次決定阿諾今天的轉(zhuǎn)型，依然非常激動(dòng)。

轉(zhuǎn)做創(chuàng)新藥，意味著十幾年的積累、業(yè)務(wù)優(yōu)勢(shì)全部清零，一切重新開始，而且是兩位創(chuàng)始人并不太熟悉的創(chuàng)新藥領(lǐng)域?？梢韵胂?，當(dāng)時(shí)他們應(yīng)該是下了壯士斷腕的決心，不成功，便成仁。

為什么轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥？這個(gè)決定并不是拍腦袋的結(jié)果，是路楊敏銳的嗅到了當(dāng)時(shí)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

首先是資本市場(chǎng)的變化，“從2014年底開始，我們發(fā)現(xiàn)一些投資機(jī)構(gòu)愿意去投尚未盈利的醫(yī)藥企業(yè)，當(dāng)時(shí)仁會(huì)生物在新三板融到不少錢。”

其次，從2015年開始，國(guó)家政策開始發(fā)生變化，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查拉開大幕，我國(guó)仿制藥市場(chǎng)重新洗牌，再有鼓勵(lì)創(chuàng)新藥優(yōu)先審評(píng)審批、MAH（藥品上市許可持有人制度）試點(diǎn)制度等等，在中國(guó)，創(chuàng)新藥開始進(jìn)入一個(gè)好時(shí)代。

“有政策（天時(shí)）和資本（地利）的支持，如果再有人才（人和），我們又有創(chuàng)業(yè)成功和經(jīng)歷挫折的經(jīng)驗(yàn)，這件事情就值得一試。”楊東暉如是說。

2015年底，阿諾獲得800萬(wàn)美元融資，正式開始全面轉(zhuǎn)型。2016年，阿諾醫(yī)藥完成股改并更名為杭州阿諾生物醫(yī)藥科技股份有限公司。

阿諾的引進(jìn)人才之道

轉(zhuǎn)型后的阿諾，將人才引進(jìn)作為發(fā)展的第一要義。

不到三年時(shí)間，阿諾就組建了一支由30多名不同背景海歸科學(xué)家組成的新藥研發(fā)管理的核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)，從事臨床前項(xiàng)目研究和臨床項(xiàng)目開發(fā)。這些科學(xué)家大多在國(guó)外大藥企做到管理層，有10到20年不等的工作經(jīng)驗(yàn)。

其首席開發(fā)官（CDO）是BMS（百時(shí)美施貴寶）研發(fā)資深副總裁LarsE.Birgerson,M.D.,Ph.D.；

首席科學(xué)官（CSO）夏文樂（XIAWENLE）曾任職GSK（葛蘭素史克）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)總監(jiān)和杜克大學(xué)教授；

首席醫(yī)學(xué)官（CMO）袁瑞榮（YUANRUI-RONG）博士曾在衛(wèi)材藥業(yè)擔(dān)任CMO；

而首席財(cái)務(wù)官（CFO）DexterFong曾成功主導(dǎo)2家納斯達(dá)克和1家港股主板公司的IPO。

其他不一一例舉。

這樣的豪華團(tuán)隊(duì)組成在國(guó)內(nèi)藥企實(shí)屬罕見，這樣的發(fā)展模式也為業(yè)內(nèi)津津樂道。“為什么阿諾可以聚集起這么多高水平的科學(xué)家？他們看重阿諾的什么？”當(dāng)醫(yī)藥時(shí)間的記者拋出這一疑問時(shí)，楊東暉自豪的笑了。

“我想主要有兩點(diǎn)，一是阿諾非常open的企業(yè)文化。我和路總雖然在專業(yè)知識(shí)上不及這些科學(xué)家，但我們非常愿意學(xué)習(xí)，和科學(xué)家一起探討問題，充分聽取科學(xué)家的意見和想法，同時(shí)也會(huì)提出我們的想法。”

“阿諾從文化體系上和美國(guó)的biotech公司比較類似，這些海歸博士在國(guó)外已有10年20年的工作經(jīng)歷，他們回國(guó)最希望的就是能充分發(fā)揮自己的想法，而不是像在國(guó)外大藥企工作時(shí)那樣僅僅做一顆螺絲釘。而我們能為這些科學(xué)家提供這樣的平臺(tái)。”

“另外，公司發(fā)展的愿景是，立足全球，不做me-too藥，只專注于first-in-class和best-in-class的藥物。我們的產(chǎn)品都是立足于獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，必須是能夠滿足臨床需求的全球化銷售的創(chuàng)新藥。無疑，這樣的定位對(duì)這些海歸科學(xué)家更有吸引力。”

LarsE.Birgerson全職加入阿諾時(shí)，曾經(jīng)說到，“我很高興加入阿諾醫(yī)藥，參與創(chuàng)建一個(gè)有中國(guó)血統(tǒng)的全球性生物制藥公司。阿諾醫(yī)藥是生物技術(shù)領(lǐng)域的挑戰(zhàn)者，擁有令人興奮的中后期產(chǎn)品線組合。我期待著與阿諾醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)一起努力，為更多的癌癥患者提供創(chuàng)新性醫(yī)療解決方案。”

圍繞腫瘤免疫，布局產(chǎn)品

正如LarsE.Birgerson所言，阿諾擁有令人興奮的中后期產(chǎn)品線。

阿諾的產(chǎn)品線全部圍繞腫瘤免疫方向布局，非常聚焦。“因?yàn)樵谶@一領(lǐng)域我們看到了腫瘤被治愈的可能，未來我們期望把腫瘤變成一種慢性病，這也是阿諾的目標(biāo)。”

這樣的定位也可以看出阿諾的野心。

目前，阿諾已有三個(gè)臨床階段產(chǎn)品，這在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)處于領(lǐng)先地位。其中，全球進(jìn)展最快的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒Reolysin項(xiàng)目，即將進(jìn)入全球多中心臨床3期。

Reolysin是阿諾從加拿大公司Oncolytics引進(jìn)的，阿諾獲得包括大中華區(qū)、新加坡及韓國(guó)的開發(fā)和銷售權(quán)利。這個(gè)產(chǎn)品在Oncolytics手上進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間多種適應(yīng)癥開發(fā)，目前開發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的是激素陽(yáng)性、HER2陰性的乳腺癌人群，Oncolytics的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Reolysin與紫杉醇聯(lián)用相比對(duì)照組能夠延長(zhǎng)患者一倍的生存時(shí)間。

全球進(jìn)展最快的腫瘤免疫EP4拮抗劑（AN0025）項(xiàng)目，目前處于歐美臨床1b期階段；已獲得FDA快速資格通道的Buparlisib（AN2025）項(xiàng)目，即將進(jìn)入全球多中心臨床3期。

“外界更看重阿諾這三個(gè)處于臨床階段的品種，其實(shí)阿諾的實(shí)力不僅體現(xiàn)于此，我們創(chuàng)新藥走的路子是自主研發(fā)＋聯(lián)合創(chuàng)新的模式。公司100多號(hào)人，從事臨床前開發(fā)的一線科學(xué)家大約有80多人，這才是阿諾更具潛力的地方。我們不僅要把臨床階段的產(chǎn)品做好，也非常重視自身開發(fā)新藥的能力。當(dāng)下，阿諾已立項(xiàng)自主研發(fā)的臨床前項(xiàng)目超過10個(gè)，預(yù)計(jì)明年會(huì)有2個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床。”

眾所周知，做新藥研發(fā)，失敗的風(fēng)險(xiǎn)很高。在記者問到阿諾是如何規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，楊東暉總結(jié)了一句話：“東邊不亮，西邊亮”。

如前所述，目前阿諾的項(xiàng)目管線中有10多個(gè)品種，“早期的項(xiàng)目，我們不能保證個(gè)個(gè)都成功，能成功1個(gè)就具有非常大的價(jià)值?，F(xiàn)有的布局中，我們有2個(gè)準(zhǔn)備進(jìn)入臨床的，2個(gè)要進(jìn)入臨床三期的，1個(gè)要進(jìn)入臨床二期的。未來每年我們都有1-2個(gè)項(xiàng)目能推進(jìn)到臨床，這樣就是一個(gè)可持續(xù)的發(fā)展模式，通過這樣的組合來規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。”

腫瘤免疫方向，如何做出差異化？

隨著PD-1/PD-L1藥物在醫(yī)藥市場(chǎng)大放異彩，CAR-T在血液腫瘤中帶來令人驚艷的療效，無疑腫瘤免疫領(lǐng)域是當(dāng)下最熱的研究方向。但熱同時(shí)意味著競(jìng)爭(zhēng)激烈，單單國(guó)內(nèi)目前從事PD-1/PD-L1藥物研發(fā)的企業(yè)超過15個(gè)，如果直接去趟這片紅海，最后可能摔得慘烈。阿諾早已意識(shí)到這一點(diǎn)，做出了自己的差異化。

“我們的觀點(diǎn)是不去趟這片紅海，PD-1/PD-L1藥物是一個(gè)突破性的進(jìn)展，它讓我們看到了腫瘤被治愈的可能，但PD-1/PD-L1藥物的不足之處也很明顯，針對(duì)有效人群的響應(yīng)率太低了，平均不到30%，另外有超過70%的人無法獲益。”

“PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用于獲得性免疫系統(tǒng)，我們還會(huì)去找先天性免疫的靶點(diǎn)，尋找能改善腫瘤微環(huán)境的新靶點(diǎn)，來激活免疫或者讓免疫系統(tǒng)更有效的恢復(fù)。我們從整個(gè)免疫循環(huán)和腫瘤微環(huán)境來尋找新的管線布局，這是我們尋求差異化的地方。”

另外，腫瘤是非常聰明的，包括PD-1/PD-L1也會(huì)耐藥，如何通過一些組合提高它的響應(yīng)率或者解決PD-1/PD-L1耐藥的問題，這也會(huì)是阿諾重點(diǎn)考慮的。

再回到阿諾引進(jìn)的三個(gè)藥物，楊東暉提到，“這些藥物我們不僅考慮其單藥的效果，同時(shí)也充分考慮免疫組合的未來潛力。”

阿諾為什么愿意接手諾華放棄開發(fā)的Buparlisib？

Buparlisib是諾華研發(fā)的PI3K抑制劑，PI3K通路是調(diào)控細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、生存和遷移的重要信號(hào)通路，它在癌癥發(fā)展中也起到重要作用。該產(chǎn)品由于在乳腺癌臨床研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)，不能成為重磅品種，于是諾華于2017年停止開發(fā)。為什么阿諾愿意接手這個(gè)品種？

楊東暉對(duì)此解釋道，“我們是基于科學(xué)和臨床數(shù)據(jù)作出的這一決定，Buparlisib聯(lián)合氟維司群治療乳腺癌顯示出了與對(duì)照組相比明顯的優(yōu)勢(shì)，但其副作用相對(duì)已上市的乳腺癌治療藥物偏大，不具備市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。剛剛另一個(gè)PI3K抑制劑BYL719（alpelisib）在治療HR+/HER2-并且攜帶PIK3CA突變的乳腺癌患者的3期SOLAR-1實(shí)驗(yàn)中也達(dá)到了改善無進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，這也對(duì)我們有針對(duì)性的設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)提供了更多參考。

現(xiàn)任阿諾醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官袁瑞榮博士在看過臨床數(shù)據(jù)后推測(cè)，Buparlisib在乳腺癌上表現(xiàn)出來的嚴(yán)重毒性很可能與氟維司群聯(lián)用有關(guān)，諾華一共開展了3000多例病人的臨床研究，這樣的毒性在其他方案的研究中并沒有表現(xiàn)出明顯的異常，應(yīng)該說有效性和安全性都是不錯(cuò)的。

在大家關(guān)注Buparlisib在乳腺癌上的表現(xiàn)時(shí)，忽略了FDA授予了其在頭頸癌適應(yīng)癥上的快速資格通道，這意味著該產(chǎn)品在頭頸癌上具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

分析師估計(jì)Buparlisib在頭頸癌適應(yīng)癥上市后的銷售峰值只能達(dá)到5億美元/年，這個(gè)銷售預(yù)測(cè)對(duì)于大藥企諾華來說偏低，這也是諾華市場(chǎng)銷售團(tuán)隊(duì)支持Buparlisib項(xiàng)目對(duì)外合作開發(fā)的主要原因。這對(duì)阿諾醫(yī)藥這樣的start-up新藥研發(fā)企業(yè)來說是非常好的機(jī)會(huì)。

諾華在選擇合作伙伴時(shí)也是非常謹(jǐn)慎，在諾華和阿諾長(zhǎng)達(dá)1年的談判中，最終選擇阿諾的主要原因是看中了阿諾提供的臨床方案及開發(fā)團(tuán)隊(duì)。“這個(gè)品種，前后共有15家藥企參與競(jìng)爭(zhēng)，諾華最終基于對(duì)我們臨床方案和開發(fā)團(tuán)隊(duì)的認(rèn)可才交給阿諾繼續(xù)開發(fā)。在雙方的簽約儀式上，諾華派出了瑞士和美國(guó)的公司高管來現(xiàn)場(chǎng)慶祝，期待通過雙方的努力能夠共同促使項(xiàng)目成功。”

阿諾的未來：全球創(chuàng)新布局

8月8日，阿諾醫(yī)藥宣布在美國(guó)波士頓開設(shè)美國(guó)創(chuàng)新靶點(diǎn)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，專注于新靶標(biāo)識(shí)別、確認(rèn)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，研究癌癥新療法。

波士頓是全球生命科學(xué)最活躍的地方。阿諾要做全球創(chuàng)新，就會(huì)尤其關(guān)注first-in-class的靶點(diǎn)。“我們把最早的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)放在全球生物技術(shù)最集中的區(qū)域，才能站在全球的高度上，最快接觸到最新最好的項(xiàng)目。”

路楊在朋友圈里評(píng)價(jià)，“波士頓中心的建立，使阿諾醫(yī)藥全球化邁出實(shí)質(zhì)性一步。一步一個(gè)腳印，踏實(shí)前行”。

寫在最后

現(xiàn)在，中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入創(chuàng)新藥發(fā)展最好的時(shí)期，一批像阿諾這樣的創(chuàng)新型企業(yè)在時(shí)代的洪流中奮勇前進(jìn)，追趕著世界創(chuàng)新的腳步。

在采訪最后，楊東暉說道：“比起百濟(jì)神州，我們進(jìn)入創(chuàng)新藥行業(yè)還是晚了數(shù)年，但是不同的戰(zhàn)略定位和競(jìng)爭(zhēng)思路孕育了新的希望，通過我們的努力將會(huì)繼續(xù)保持阿諾的高速發(fā)展，使中國(guó)創(chuàng)新藥能真正走向世界的前列。”

相信阿諾在不久的將來，可以實(shí)現(xiàn)自己的愿景，成為世界一流的生物創(chuàng)新藥企業(yè)，和國(guó)內(nèi)其他優(yōu)秀的企業(yè)一起，讓中國(guó)的創(chuàng)新藥真正走向世界。