根據(jù)強生公司2018年8月初發(fā)表的2018年第二季度SEC報表（10-Q表格），該公司今年上半年實現(xiàn)銷售收入408.39億美元，同比增長11.57%；其中藥品板塊銷售收入112.53億美元，同比增長13.87%。2018年上半年，強生公司研發(fā)投入50.43億美元，同比增長15.51%；研發(fā)投入占銷售收入比重為12.3%，同比增長0.4個百分點。

根據(jù)強生公司2018年8月初發(fā)表的2018年第二季度SEC報表（10-Q表格），該公司今年上半年實現(xiàn)銷售收入408.39億美元，同比增長11.57%；其中藥品板塊銷售收入112.53億美元，同比增長13.87%。2018年上半年，強生公司研發(fā)投入50.43億美元，同比增長15.51%；研發(fā)投入占銷售收入比重為12.3%，同比增長0.4個百分點。

筆者在查看強生制藥的新藥研發(fā)管線時，發(fā)現(xiàn)利伐沙班處于Ⅲ期臨床試驗的新適應證數(shù)量在小分子藥物中僅次于依魯替尼，適值EMA剛批準其冠狀動脈疾病相關的適應證，故而引發(fā)了筆者對該藥進行系統(tǒng)評價的興趣，所以創(chuàng)作了下文的SWOT分析，供廣大讀者參考。

1、S分析

（1）廣闊的適用范圍

利伐沙班是由拜耳公司與強生公司聯(lián)合開發(fā)的一種Xa因子拮抗劑類抗凝血藥，最早于2011年7月獲得FDA批準，此后屢次增加適應證。截止2018年8月，F(xiàn)DA批準的利伐沙班適應證包括：①降低非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生卒中與全身性栓塞的風險；②治療深部靜脈血栓（DVT）；③治療肺栓塞（PE）；④降低DVT與/或PE患者完成至少持續(xù)6個月的治療后DVT與/或PE的復發(fā)風險；⑤預防正在接受膝或髖關節(jié)轉換術的患者發(fā)生可能導致PE的DVT。

EMA批準的利伐沙班適應征與FDA有所差異，值得注意的是，2013年5月EMA批準批準利伐沙班用于預防急性冠狀綜合征（ACS）后患者的動脈粥樣硬化血栓形成事件，達比加群酯、阿哌沙班、letaxaban與darexaban均因為不良反應而中上了各自在ACS患者人群中的臨床開發(fā)。

EMA還于2018年8月底利伐沙班(2.5mg，一天2次)聯(lián)合阿司匹林(75～100mg，一天1次)用于高缺血風險的冠狀動脈疾病(CAD)或者癥狀性外周動脈疾病(PAD)成人患者，以預防動脈粥樣硬化血栓性事件發(fā)生。自此，利伐沙班正式成為全球唯一被批準用于CAD/PAD的新型口服抗凝藥物(NOAC)。

（2）堅實的臨床試驗基礎

①龐大的受試者人群

利伐沙班治療多種適應證的安全性與有效性在多項大規(guī)模臨床試驗中得到了充分的驗證，單FDA的藥品標簽中收錄的臨床試驗就納入了33831名受試者。

②充分的有效性與安全性證據(jù)

RECORD-1試驗結果表明，利伐沙班能使術后患者的全因死亡率與重大靜脈血栓栓塞風險分別降低70%與88%；RECORD系列臨床試驗證實，利伐沙班對術后患者栓塞的預防效果優(yōu)于依諾肝素，而出血不良反應發(fā)生率與后者相似或低于后者；ROCKET-AF試驗證實，利伐沙班對心房顫動的預防效果非劣于華法林，對出血性卒中的預防效果優(yōu)于華法林，而對心肌梗塞的預防效果也顯示出優(yōu)選華法林的趨勢，利伐沙班所致的出血事件發(fā)生率與華法林相當，而顱內出血事件的發(fā)生率低于華法林；ATLASTIMI46試驗結果證實，急性冠狀綜合征患者在抗血小板治療的基礎之上添加利伐沙班治療，可使其心血管死亡事件、卒中或心肌梗塞的風險降低16%；EINSTEIN-DVT試驗證實利伐沙班降低急性DVT發(fā)生率的效果顯著優(yōu)于依諾肝素(2.1%vs3%)

（3）良好的成本效益特征

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）將利伐沙班的多個適應證納入了其國立健康服務體系之中，這是對利伐沙班用于治療相關適應證疾病時成本效益特征的充分認可，所述的適應證包括：

預防心房顫動的卒中與全身性栓塞。

治療肺栓塞及預防復發(fā)型靜脈血栓栓塞。

預防ACS后不良事件。

預防全髖或全膝轉換術后靜脈血栓栓塞。

治療深部靜脈血栓形成及預防深部靜脈血栓形成與肺栓塞。

此外，利伐沙班也收錄于中國國家醫(yī)保目錄（2017版）中。

（4）優(yōu)異的市場表現(xiàn)

2018年上半年，利伐沙班歸屬強生公司的銷售收入為12.57億美元，同比增長8.8%；而拜耳公司尚未披露其2018年上半年的半年報信息。根據(jù)兩公司2017年全年報的信息，2017年利伐沙班歸屬拜耳公司與強生公司的銷售收入分別為33.0億美元與25.0億美元，分別同比增長與12.6%與9.3%。

（5）用藥方法的優(yōu)勢

利伐沙班每天僅需口服給藥一次，而且是首個無需常規(guī)凝血監(jiān)測的口服抗凝血藥物。

2、W分析

（1）部分臨床試驗的結果不盡如人意

①ROCKET-AF試驗

收錄于利伐沙班說明書中的ROCKET-AF試驗旨在評價利伐沙班對心房顫動患者的卒中與全身性栓塞預防效果，由于ROCKET-AF的意向性治療分析僅能證明利伐沙班與華法林相比的非劣性，因此，F(xiàn)DA的標簽未允許利伐沙班聲稱其對卒中的預防效果優(yōu)于華法林。

ROCKET-AF試驗中，患者停用利伐沙班后會升高其卒中的發(fā)病率，因此說明書的黑框警告指出，若患者因為病理性出血以外的任意原因而不得不停用利伐沙班，則需要使用其他的抗凝血藥物。

ROCKET-AF試驗中，利伐沙班組內患者消化道出血的發(fā)病風險顯著高于對照組，因此需要提高輸血的頻率，而ATLASTIMI46ACS中臨床顯著性出血的發(fā)生率為15.3%。

②RECORD系列試驗

同樣收錄于利伐沙班說明書中的RECORD系列試驗旨在評價利伐沙班對膝-髖關節(jié)轉換術后患者DVT的預防效果，該項試驗中，RECORD系列試驗中利伐沙班組內肝毒性不良事件的發(fā)生率為0.11%，其中4名患者因為肝衰竭而死亡，但與依諾肝素對照相比無顯著性差異。

③MAGELLAN試驗

MAGELLAN試驗旨在評價利伐沙班對急癥患者DVT的預防效果，2013年公布的結果顯示，利伐沙班對急癥患者DVT的預防效果非劣于依諾肝素，但利伐沙班能升高重大的與非重大的臨床相關性出血事件的發(fā)生率，因此強生公司決定不針對這一應用進行申報。

④MARINER試驗

2018年8月下旬，歐洲心臟學會公布了MARINER研究令人喜憂摻半的研究結果，該項研究以易患靜脈血栓栓塞（VTE）的患者為對象，結果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班并不能降低患者癥狀性VTE或VTE所致死亡事件的綜合風險；但另一方面，利伐沙班與安慰劑相比卻可顯著降低單個的癥狀性VTE的風險，此外，利伐沙班組的出血不良反應事件發(fā)生率也顯著低于安慰劑組。

（2）ACS相關適應證未獲FDA批準

雖然2013年5月EMA批準利伐沙班用于預防急性冠狀綜合征（ACS）后患者的動脈粥樣硬化血栓形成事件，但FDA卻先后于2012年6月與2013年3月兩次駁回利伐沙班這一適應證的sNDA，此后強生公司也未再就這一適應證進行相關的申報工作。

3、O分析

（1）新適應證的開發(fā)

新適應證的開發(fā)將有望進一步開拓利伐沙班的應用范圍，從而增加其市場份額。根據(jù)強生公司最新的PIPELINE信息，利伐沙班尚處于Ⅲ期臨床試驗階段的新適應證包括：根據(jù)強生公司最近更新的Pipeline信息，利伐沙班正處于后期研發(fā)階段的適應包括：①降低同時患有慢性心衰與顯著性冠狀動脈疾病的患者的重大不良心臟事件（MACE）的風險；②預防高?；颊呷巳褐邪Y狀性靜脈血栓栓塞（VTE）或VTE相關性死亡事件；③降低冠狀或外周動脈疾病患者的MACE風險；④接受化療且易患VTE的門診癌癥患者中的VTE預防；⑤接受化療且易患VTE的門診癌癥患者中的VTE預防；⑥腹股溝下血管重構術⑦兒科VTE。

（2）競品的不足

①華法林

然華法林預防卒中的效果得到確證，但該藥存在有諸多的局限性，比如會升高出血風險而且需要對患者進行監(jiān)測并調整劑量，因此為安全有效的替代藥物提供了市場空間。

②達比加群酯

達比加群酯面臨著安全性問題，F(xiàn)DA于2012年1月對其說明書予以變更，指出需要對用藥過程中患者的腎功能予以監(jiān)測，達比加群酯的其他劣勢在于：

RE-LY試驗中，達比加群酯組內心肌梗塞的發(fā)病風險顯著高于對照組，而薈萃分析顯示達比加群酯會升高多種醫(yī)學背景患者的心肌梗塞或ACS風險。

需要每天用藥兩次。

FDA未批準達比加群酯“用于術后VTE預防”的適應證。

達比加群酯的致死性出血事件發(fā)生率為1.5%，每患者年內重大消化道出血事件的發(fā)生率為6%。

以佩帶有人工機械心臟瓣膜為對象的RE-ALIGN研究因為達比加群酯會升高血栓栓塞與出現(xiàn)事件的發(fā)生率而中止。

RE-MOBILIZE未能證實達比加群酯對由近端DVT、遠端DVT、PE與全因性死亡事件構成的復合終點的改善效果與依諾肝素相當。

FDA說明書中的黑框警告揭示，達比加群酯會升高腰硬聯(lián)合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血腫的風險，從而導致長期或永久性癱瘓。

黑框警告揭示，達比加群酯會在停藥后升高血栓栓塞的發(fā)生率。

達比加群酯因為會升高ACS患者的出血風險而中止了相關的臨床試驗。

③阿哌沙班

阿哌沙班的劣勢在于：

需要每天用藥兩次。

ARISTOTLE試驗中，阿哌沙班預防非心血管死亡風險的效果稍有遜色，其與華法林組內非心血管性死亡事件的發(fā)生率分別為1.14%/年與1.22%/年。

ADVANCE-1未能證實阿哌沙班對VTE的預防效果非劣于依諾肝素。

阿哌沙班因為升高ACS事件后的出血風險而中止了這一適應證人群的臨床開發(fā)（APPRAISE-2試驗）

評價阿哌沙班對ACS后不良事件預防效果的APPRAISE-2試驗因為阿哌沙班會升高出血事件的風險而中上。

ADOPT試驗結果顯示，阿哌沙班對急癥患者VTE的預防效果不優(yōu)于依諾肝素。

FDA說明書中的黑框警告揭示，阿哌沙班會升高腰硬聯(lián)合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血腫的風險，從而導致長期或永久性癱瘓。

黑框警告揭示，阿哌沙班會在停藥后升高血栓栓塞的發(fā)生率。

④Betrixaban

Betrixaban的劣勢在于：

Betrixaban用于預防心房顫動患者卒中與預防術后VTE的臨床試驗已經(jīng)中止。

APEX試驗中降低D-二聚體水平升高的患者的VTE與VTE相關性死亡事件發(fā)生率的效果無顯著性。

FDA說明書中的黑框警告揭示，Betrixban會升高腰硬聯(lián)合麻醉或脊柱穿刺患者的硬膜外或脊髓血腫的風險，從而導致長期或永久性癱瘓。

未獲CHMP認可。

（3）龐大的適應證人群

美國每年要進行80萬例膝-髖關節(jié)轉換術。

心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常，其患病率隨著年齡增長而增加；心房顫動患者因為心房清空不完全而導致其卒中的發(fā)病風險比正常人高4~5倍。

60%的心房顫動病例是由高血壓或冠狀動脈疾病所致，其在大部分西方國家的患病率正逐年增加。

4、T分析

（1）競品概況

①阿哌沙班

阿哌沙班是FDA于2012年12月批準的第二個Xa因子抑制劑類抗凝血藥物，目前，F(xiàn)DA批準的適應證包括：Ⅰ、降低非瓣膜性心房顫動患者卒中與全身性栓塞的發(fā)病風險；Ⅱ、預防髖或膝轉換術后患者可能導致PE的DVT；Ⅲ、在初始治療后治療DVT與PE，并降低復發(fā)性DVT與PE的發(fā)病風險。ThomsonReuters報告指出，阿哌沙班對上述適應證的效果中均是同類藥物中最佳的。ThomsonReuters報告中列出的阿哌沙班其他優(yōu)勢包括：

ARISTOTLE試驗證實，阿哌沙班降低全因死亡率的效果優(yōu)于華法林，其效果不受腎臟功能的影響。

臨床試驗中，阿哌沙班所致重大出血事件、顱內出血事件、重大的或臨床相關性的非重大出血事件，以及任意出血事件的風險均顯著低于華法林。

AMPLIFY試驗結果顯示，阿哌沙班對復發(fā)性癥狀性VTE或VTE相關性死亡事件的預防效果非劣于依諾肝素/華法林，而其重大出血事件的發(fā)生率低于依諾肝素/華法林。

與達比加群酯或利伐沙班不同的是，阿哌沙班所致的消化道出血風險與華法林相當。

阿哌沙班不存在反彈的凝血效應。

AVERROES試驗結果證實，阿哌沙班預防卒中的效果優(yōu)于阿司匹林。

半衰期為12小時，峰/谷比低，口服生物利用度良好，不存在食物相互作用，無臟器毒性。

一項真實世界研究結果顯示，心房顫動患者中阿哌沙班的停藥藥低于華法林、達比加群酯與利伐沙班。

無須常規(guī)的凝血檢測。

根據(jù)輝瑞公司與百時美施貴寶的季報與年報，阿哌沙班2017年與2018年上半年的銷售收入分別為73.95億美元與33.04億美元，分別同比增長46%與41%。

②達比加群酯

達比加群酯是首個上市用于預防卒中的小分子抗凝血藥，其首入的市場優(yōu)勢也會在這一領域對利伐沙班構成競爭，達比加群酯的其他優(yōu)勢在于：

RE-LY試驗結果顯示，達比加群酯對心房顫動患者卒中的預防效果與華法林相當，或優(yōu)于后者，而兩者的出血風險均處于彼此相似的低水平。

無須抗凝血監(jiān)測，且無須劑量調整，不存在食物相互作用。

RE-LY試驗的亞組分析結果顯示，達比加群酯150mgbid組卒中風險比華法林組低35%。

RE-NOVATE試驗結果顯示，達比加群酯對膝與髖關節(jié)置換術后患者重大VTE或VTE相關死亡事件的預防效果優(yōu)于依諾肝素。

RECOVER試驗結果顯示，達比加群酯對急性VTE（DVT與PE）的治療效果與華法林相當，但卻可將6個月的重大的或臨床相關性出血風險降低37%。

RE-MODEL試驗結果顯示，達比加群酯降低血栓栓塞風險的效果與依諾肝素相當，具體的，達比加群酯150mg、達比加群酯220mg與依諾肝素組總VTE與全因性死亡事件的發(fā)生率之和分別為40.5%、36.4%與37.7%。

Ⅲ期RE-SONATE試驗結果顯示，達比加群酯與安慰劑相比可將首次復發(fā)性或致死性VTE的發(fā)生率降低92%。

根據(jù)勃林格殷格翰的年報，2017年達比加群酯的銷售收入為14.38億美元，同比增長4%。

③Betrixaban

Betrixaban是FDA于2017年6月批準的第三個Xa因子抑制劑，也是唯一獲準用于預防急癥住院患者VTE的抗凝血藥物，而且臨床試驗中Betrixaban不升高重大出血事件的風險。此外，與利伐沙班、阿哌沙班不同的是，Betrixaban對CYP450酶無顯著的抑制作用，因此藥物相互作用的特征優(yōu)于利伐沙班。

④華法林與依諾肝素

華法林與依諾肝素用藥歷史悠久，已被廣大醫(yī)師與患者普通接受。而且目前市場上充斥著兩者的仿制藥，因為廉價而對利伐沙班構成了價格競爭壓力。

（2）相關訴訟

①出血風險相關的訴訟

利伐沙班因為其出血風險而引發(fā)了數(shù)以萬計的法律訴訟，截至2017年5月，有待裁決了訴訟量高達1.8萬件，而強生公司在此后的季度與年報中披露稱，這一數(shù)字還在持續(xù)增加。

②專利訴訟

強生公司于其年報與季報中披露了數(shù)件與利伐沙班專利相關的侵權訴訟，雖然目前尚無利伐沙班的ANDA獲FDA批準，但根據(jù)橙皮書信息，利伐沙班在美國的化合物專利與晶型專利將先后于2020年與2024年屆滿。