Mulpleta與Doptelet兩者均有市場迫切需求，受到關(guān)注。

血小板是在骨髓中產(chǎn)生的無色細(xì)胞，其有助于在血管系統(tǒng)中形成血凝塊并防止出血。血小板減少癥是血液中循環(huán)的血小板數(shù)低于正常值的病癥。當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)中度至嚴(yán)重減少時(shí)，可能發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的出血，特別是在侵入性手術(shù)期間。具有顯著血小板減少的患者通常在手術(shù)前立即接受血小板輸注以增加血小板計(jì)數(shù)。但血小板輸注有感染風(fēng)險(xiǎn)及其它不良反應(yīng)。

鹽野義的Lusutrombopag

7月31日，美國FDA在完成優(yōu)先審查后，批準(zhǔn)了鹽野義公司的Mulpleta（Lusutrombopag），這種每日口服給藥的小分子血小板生成素（TPO）受體激動劑，用于治療計(jì)劃接受手術(shù)的成人慢性肝?。–LD）患者的血小板減少癥。

在CLD患者中經(jīng)?？捎^察到血小板減少，研究表明它在肝硬化患者中發(fā)生比例高達(dá)78%。與CLD相關(guān)的血小板減少定義為血小板計(jì)數(shù)低于15萬/微升，CLD血小板減少使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，需要反復(fù)輸注血小板，從而增加門診互訪和住院。有血小板減少癥的CLD患者每年醫(yī)療費(fèi)用比無血小板減少的CLD患者高出3倍。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于5萬/微升時(shí)，更會加劇手術(shù)或外傷出血，并且使常規(guī)診斷程序和患者護(hù)理明顯復(fù)雜化。因此，這一領(lǐng)域迫切需要新的治療選擇，患同時(shí)，有慢性肝病的成年患者往往由于各種原因需要進(jìn)行手術(shù)，能夠?yàn)榛颊咛峁┻@種新的口服治療，就不必依靠血小板輸注。

Mulpleta（Lusutrombopag）與巨核細(xì)胞上表達(dá)的人TPO受體的跨膜結(jié)構(gòu)域相互作用，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞祖細(xì)胞從造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞成熟的增殖和分化。

FDA批準(zhǔn)Mulpleta是基于兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（L-PLUS1和L-PLUS2），Mulpleta滿足主要和次要終點(diǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性結(jié)果。

2015年9月，Mulpleta獲得日本厚生勞動省的批準(zhǔn)，用于改善接受選擇性侵入性手術(shù)的患者與CLD相關(guān)的血小板減少癥。歐洲藥品管理局也已經(jīng)驗(yàn)證了鹽野義的lusutrombopag標(biāo)準(zhǔn)營銷授權(quán)申請審查，預(yù)計(jì)將于2019年上半年獲得批準(zhǔn)。

在美國，預(yù)計(jì)Mulpleta將于2018年9月初上市。

AkaRx公司的Avatrombopag

5月21日，Dova旗下AkaRx公司的Doptelet（Avatrombopag）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療計(jì)劃接受口腔科或其它手術(shù)的慢性肝病成人低血小板減少癥。它是FDA批準(zhǔn)的第一種用于此用途的藥物。

Doptelet的安全性和有效性在兩項(xiàng)試驗(yàn)（ADAPT-1和ADAPT-2）中進(jìn)行了研究，涉及435名患有慢性肝病和嚴(yán)重血小板減少癥的患者，這些患者計(jì)劃接受通常需要血小板輸注的手術(shù)。試驗(yàn)研究了與安慰劑（未治療）相比，在5天內(nèi)口服給藥的兩種劑量水平Doptelet。試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于服用兩種劑量水平的Doptelet，較高比例患者血小板計(jì)數(shù)增加，并且在手術(shù)當(dāng)天和手術(shù)后7天內(nèi)不需要血小板輸注或任何挽救治療。

受到市場關(guān)注

Mulpleta與Doptelet兩者均有市場迫切需求，受到關(guān)注。

鹽野義的Mulpleta與AkaRx公司的Doptelet在安全性、功效和給藥方便性方面非常相似。鹽野義贏得了FDA對Mulpleta的認(rèn)可，然而AkaRx的Doptelet在美國批準(zhǔn)比Mulpleta早2個(gè)月，可以預(yù)見，兩者的競爭將是激烈。

有分析師表示，競爭將獲得程度取決于市場準(zhǔn)入和定價(jià)策略。鹽野義的Mulpleta（lusutrombopag）已在日本獲得批準(zhǔn)，并有兩項(xiàng)臨床研究證明其病例。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，分別有78％和65％的患者在手術(shù)前不需要血小板輸注，優(yōu)于安慰劑組的13％和29％。

與Doptelet相比，Mulpleta雖然臨床應(yīng)答率較低，但Leerink的分析師GeoffreyPorges指出，鹽野義的終點(diǎn)比較嚴(yán)格。因此，他認(rèn)為這兩種藥物“似乎沒有出現(xiàn)功效差異”。

就給藥方便性方面而言，兩種藥物有各自的優(yōu)勢。與一些臨床試驗(yàn)中使用的復(fù)雜劑量方案不同，Mulpleta的說明書指出它使用固定劑量7天，比Doptelet所需的標(biāo)準(zhǔn)5天更長。

然而，正如EvercoreISI分析師JonMiller和UmerRaffat指出的那樣，Mulpleta可以在預(yù)定進(jìn)行手術(shù)前8到14天開始，而Doptelet的窗口在10到13天，比較狹窄。Mulpleta更闊的時(shí)間窗口可能會使手術(shù)計(jì)劃更容易安排。此外，患者可以在接近已經(jīng)預(yù)定手術(shù)日期用藥，如果血細(xì)胞減少問題在這個(gè)過程中出現(xiàn)，則給藥更容易。

由于兩種藥物的特征非常相似，Leerink和Evercore團(tuán)隊(duì)都認(rèn)為定價(jià)策略將是這兩種藥品拉開差距的關(guān)鍵因素。

鹽野義尚未公布其價(jià)格或發(fā)布時(shí)間表。Dova的AkaRx已經(jīng)宣布，Doptelet的40毫克片劑批發(fā)價(jià)格為9千美元，60毫克劑量為1.35萬美元，均高于Leerink先前預(yù)測的6千美元。有分析師表達(dá)了對其高價(jià)的擔(dān)憂。很難預(yù)測付款人（醫(yī)保機(jī)構(gòu)）對這種定價(jià)政策的反應(yīng)如何，在許多情況下，其費(fèi)用甚至高于手術(shù)。為了確保銷售成功，Dova和鹽野義都制定了報(bào)銷支持計(jì)劃，并著手建立具有肝病銷售經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)。

國內(nèi)對此類藥物也有緊迫需求。據(jù)知，今年3月19日，復(fù)星醫(yī)藥與AkaRx達(dá)成Avatrombopag合作協(xié)議，取得該藥在中國大陸和香港的開發(fā)及銷售獨(dú)家許可。根據(jù)協(xié)議，復(fù)星醫(yī)藥除獨(dú)家協(xié)助AkaRx在中國大陸和香港開發(fā)Avatrombopag用于治療慢性肝病患者的血小板減少癥外，還將支持將它開發(fā)用于其他適應(yīng)癥。Avatrombopag已獲準(zhǔn)用于慢性肝病相關(guān)血小板減少癥，此外它還在開展用于化療引起的血小板減少癥、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜。Mulpleta除獲準(zhǔn)用于慢性肝病血小板減少癥，還在開展用于免疫性血小板減少癥臨床。

據(jù)調(diào)查，Avatrombopag的基礎(chǔ)專利將在2023年到期。鹽野義公司主張的Lusutrombopag專利情況比較復(fù)雜，其收多重專利保護(hù)，到期尚需時(shí)日。