華海藥業(yè)“毒素門”事件引發(fā)了監(jiān)管對(duì)纈沙坦降壓藥含毒性雜質(zhì)的高度關(guān)注。8月20日，國(guó)家藥監(jiān)總局發(fā)布《纈沙坦公示稿》，擬修訂纈沙坦國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。在新修改的內(nèi)容中，國(guó)家藥監(jiān)總局指出，必須對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成N-亞硝基二甲胺(NDMA)的可能性，必要時(shí)，需對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說(shuō)明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規(guī)定，限度不得過(guò)千萬(wàn)分之三。

華海藥業(yè)多國(guó)召回纈沙坦降壓藥

國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)M修訂國(guó)標(biāo)限定纈沙坦毒性雜質(zhì)含量，對(duì)降壓藥的高度重視，源于發(fā)生在一個(gè)月前的華海藥業(yè)“毒素門”事件。

7月8日晚間，華海藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，在未知雜質(zhì)項(xiàng)下，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)“N-亞硝基二甲胺”。經(jīng)調(diào)查該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微。不過(guò)公司坦言，該雜質(zhì)含有基因毒性。

而記者查閱發(fā)現(xiàn)，去年10月，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的致癌物清單初步整理參考，N-亞硝基二甲胺在2A類致癌物清單中。

據(jù)了解，華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦主要用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓，當(dāng)時(shí)，公司纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場(chǎng)。2017年度，華海藥業(yè)纈沙坦原料藥銷售金額為3.28億元。

在獲悉華海藥業(yè)相關(guān)事宜后，歐洲藥品管理局、德國(guó)、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多個(gè)國(guó)家相繼發(fā)布了召回公告。歐洲藥品管理局在7月時(shí)稱已經(jīng)開(kāi)始審查含有浙江華海藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦原料藥(API)的制劑，在審查期間，歐盟相關(guān)國(guó)家的政府也正在召回含有該公司提供的纈沙坦原料藥的制劑。

但事情并未就此結(jié)束，7月13日、16日，華海藥業(yè)兩度發(fā)布公告稱，經(jīng)檢測(cè)，公司銷售的纈沙坦原料藥也涉及國(guó)內(nèi)，公司決定主動(dòng)召回在國(guó)內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥。

同為纈沙坦的生產(chǎn)方，潤(rùn)都股份與天宇股份也受到波及。

8月5日，潤(rùn)都股份發(fā)布公告稱，生達(dá)制藥公司將潤(rùn)都股份供應(yīng)的纈沙坦原料藥送第三方單位檢驗(yàn)，檢出極微量N-亞硝基二甲胺成分，決定下架回收含有該成分的四項(xiàng)藥品，暫停該藥的生產(chǎn)。對(duì)此，潤(rùn)都股份進(jìn)行了自檢，用檢驗(yàn)方法的定量限為0.08ppm，低于國(guó)家暫定標(biāo)準(zhǔn)。

8月6日，天宇股份發(fā)布公告稱，在與中國(guó)臺(tái)灣宇直泰貿(mào)易股份有限公司溝通后，公司得知其中2批纈沙坦原料藥檢出N-亞硝基二甲胺。

各地區(qū)NDMA限度標(biāo)準(zhǔn)紛紛出臺(tái)

值得一提的是，華海藥業(yè)在多份公告中曾反復(fù)強(qiáng)調(diào)，華海藥業(yè)生產(chǎn)工藝已獲得相關(guān)國(guó)家注冊(cè)部門的批準(zhǔn)；在公司發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)時(shí)，各國(guó)監(jiān)管部門尚未對(duì)N-亞硝基二甲胺雜質(zhì)制定可接受控制限度的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；公司纈沙坦原料藥的工藝變更均經(jīng)過(guò)各國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，在符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的前提下合規(guī)生產(chǎn)。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)總局公示稿顯示，本次擬修訂纈沙坦藥典標(biāo)準(zhǔn)的上一個(gè)版本位于《中國(guó)藥典》2015年版二部第1547頁(yè)。記者查閱發(fā)現(xiàn)，在本書(shū)的第1547頁(yè)-1549頁(yè)中，分別記載了纈沙坦、纈沙坦片和纈沙坦膠囊的釋義，三者的釋義均未提及N-亞硝基二甲胺的限度問(wèn)題。

而在“毒素門”事件發(fā)生后，7月29日，國(guó)家藥監(jiān)總局新聞發(fā)言人回應(yīng)此事時(shí)表示，國(guó)家藥監(jiān)局與歐洲EMA、美國(guó)FDA等保持密切溝通和聯(lián)系，及時(shí)關(guān)注國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估公告和動(dòng)態(tài)，同時(shí)組織專家開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。“經(jīng)研判，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算N-亞硝基二甲胺的每日最大攝入限量為0.1g，相當(dāng)于歐洲EMA暫定參考限定值0.3ppm(按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算)”。

上述標(biāo)準(zhǔn)與如今擬修訂的“千萬(wàn)分之3”標(biāo)準(zhǔn)相同。7月，國(guó)家藥監(jiān)總局根據(jù)這一限定值，對(duì)所有國(guó)內(nèi)在產(chǎn)的7家纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)(含華海藥業(yè))進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排查，除華海藥業(yè)纈沙坦原料藥NDMA雜質(zhì)超出限值外，其他國(guó)內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)，NDMA雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。

此外，據(jù)媒體報(bào)道，或受此事影響，8月2日，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)監(jiān)管部門新公布了N-亞硝基二甲胺雜質(zhì)限度值不得超過(guò)0.1ppm，即千萬(wàn)分之1。8月6日，韓國(guó)發(fā)布了纈沙坦中N-亞硝基二甲胺限度標(biāo)準(zhǔn)，為0.3ppm，與我國(guó)大陸標(biāo)準(zhǔn)相同。

哈三聯(lián)等5家下游公司“踩雷”

受到影響的不止制藥企業(yè)。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)總局7月29日披露，國(guó)內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，分別是湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司、重慶康刻爾制藥有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司、江蘇萬(wàn)高藥業(yè)股份有限公司、山東益健藥業(yè)有限公司。除了第一家企業(yè)的藥品尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。

7月15日，哈三聯(lián)晚間公告稱，公司使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的纈沙坦分散片2017年及2018年一季度銷售收入金額分別約為1713.29萬(wàn)元及386.23萬(wàn)元，銷售收入占營(yíng)業(yè)收入的比例分別約為1.49%及0.82%。

此前，哈三聯(lián)曾回復(fù)記者，公司纈沙坦分散片尚未在國(guó)外上市銷售，已實(shí)施召回使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥生產(chǎn)的纈沙坦分散片的相關(guān)工作。哈三聯(lián)7月底已經(jīng)與經(jīng)銷商共同實(shí)施召回工作。

新三板公司皇隆制藥在2017年年報(bào)中曾指出，公司報(bào)告期內(nèi)的營(yíng)業(yè)收入及利潤(rùn)主要來(lái)源于纈沙坦分散片的銷售，近三年其銷售收入占母公司同期營(yíng)業(yè)收入比重均超過(guò)55%，公司收入及利潤(rùn)來(lái)源相對(duì)集中。如果該產(chǎn)品的生產(chǎn)、銷售出現(xiàn)異常，將對(duì)公司業(yè)績(jī)產(chǎn)生較大的影響。

與其他幾家被點(diǎn)名的公司不一樣的是，千金藥業(yè)于7月17日在互動(dòng)平臺(tái)聲稱，公司旗下子公司湖南千金湘江藥業(yè)的降壓藥纈沙坦膠囊的原料藥不由華海藥業(yè)提供，公司生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)情況正常。

7月30日，千金藥業(yè)發(fā)布公告稱，千金湘江上市銷售的纈沙坦膠囊從未使用從華海藥業(yè)購(gòu)進(jìn)的纈沙坦原料藥。千金湘江從華海藥業(yè)購(gòu)進(jìn)的纈沙坦原料藥只用在了纈沙坦片劑的研發(fā)等方面。

據(jù)披露，2017年千金湘江從新賽科公司購(gòu)進(jìn)纈沙坦原料藥15085kg，實(shí)現(xiàn)纈沙坦膠囊銷售16845萬(wàn)元，實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)1540萬(wàn)元，利潤(rùn)貢獻(xiàn)占公司當(dāng)期利潤(rùn)比重的6.24%。