近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的快速發(fā)展，大眾對(duì)肝素及低分子肝素在治療中不可替代的重要作用有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了我國(guó)肝素產(chǎn)業(yè)鏈的延伸，從而奠定了生物工程、合成藥物和生化制藥在臨床中的應(yīng)用。總結(jié)分析2017年全球肝素走勢(shì)及國(guó)內(nèi)醫(yī)院肝素制劑的動(dòng)態(tài)，展望2018年肝素類產(chǎn)品在全球市場(chǎng)的地位，對(duì)于生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)尤其重要。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)披露的2018年上半年187家藥企上半年“成績(jī)單”顯示，肝素產(chǎn)業(yè)喜人，深圳海普瑞營(yíng)業(yè)收入20.04億元，同比增長(zhǎng)率90.88%，南京健友營(yíng)業(yè)收入8.5億元，同比增長(zhǎng)率75.65%，常州千紅制藥、煙臺(tái)東誠藥業(yè)和河北常山藥業(yè)也同比上一年同期增長(zhǎng)。

據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，2016年中國(guó)生物、生化制品的制造高技術(shù)企業(yè)為959家，利潤(rùn)總額419億元，是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分。肝素是從生物體分離、純化及合成的生化類藥物，是全球醫(yī)學(xué)臨床上無法替代的品種。

隨著中美貿(mào)易戰(zhàn)的軒然大波，對(duì)肝素產(chǎn)業(yè)的波及，藥典委2017年發(fā)布了低分子肝素分級(jí)后的標(biāo)準(zhǔn)征求意見及相關(guān)的政策的推進(jìn)，企業(yè)將如何應(yīng)對(duì)？注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)，肝素系列產(chǎn)品的市場(chǎng)格局將會(huì)發(fā)生怎樣轉(zhuǎn)型？經(jīng)濟(jì)形勢(shì)樂觀么？

國(guó)產(chǎn)磺達(dá)肝癸鈉新藥獲生產(chǎn)批文

2018年5月31日晚，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱，公司于近日收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的磺達(dá)肝癸鈉注射液的《藥品注冊(cè)批件》。此前于5月18日，磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinuxsodium方達(dá)帕魯）已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)文號(hào)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，磺達(dá)肝癸鈉是一個(gè)五糖低分子肝素，屬于新型肝素類抗凝藥物?；沁_(dá)肝癸鈉是一種選擇性Xa因子抑制劑，藥物通過自身的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ的活化部位特異性結(jié)合，使抗凝血酶對(duì)Xa因子的抑制速率增加300多倍，從而快速抑制Xa因子，減少凝血酶的產(chǎn)生和纖維蛋白的產(chǎn)生。

磺達(dá)肝癸鈉是法國(guó)賽諾菲公司和歐加農(nóng)公司聯(lián)合研制的藥物，授權(quán)給葛蘭素史克，臨床用于下肢重大骨科手術(shù)靜脈血栓栓塞事件的預(yù)防。2009年英國(guó)GlaxoGroupLtd的Artixtra（安卓）在中國(guó)獲批上市，于2015年變更為AspenPharmaTradingLimited公司的Artixtra。在恒瑞醫(yī)藥上市磺達(dá)肝癸鈉之前，安卓是國(guó)內(nèi)的獨(dú)家品種。

磺達(dá)肝癸鈉合成上非常復(fù)雜，更為復(fù)雜的是純化方式與過程，如何做到高純度非常的困難。但是磺達(dá)肝癸鈉相對(duì)傳統(tǒng)的肝素類藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，磺達(dá)肝癸鈉相比于傳統(tǒng)的肝素藥物分子量更小，在體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，療效穩(wěn)定而持久；相比于肝素，磺達(dá)肝癸鈉對(duì)于Xa因子的選擇性更強(qiáng)，且不與血小板、血漿蛋白相互結(jié)合，在肝素類藥品中具備最好的療效及安全性。

數(shù)據(jù)顯示，2017年全球磺達(dá)肝癸鈉注射液市場(chǎng)銷售額約為1.9億美元，僅美國(guó)市場(chǎng)銷售額約為6953萬美元?；沁_(dá)肝癸鈉注射液2009-2013年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院一直保持較高增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2014-2017年市場(chǎng)有所下滑，2017年中國(guó)的安卓市場(chǎng)銷售額約為992萬元。

外貿(mào)是肝素發(fā)展動(dòng)力

據(jù)中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)（源于中國(guó)海關(guān)）數(shù)據(jù)，2017年我國(guó)肝素類產(chǎn)品出口177噸，出口量同比上一年表現(xiàn)出小幅增長(zhǎng)。出口金額7.88億美元，同比上一年增長(zhǎng)29.39%。TOP5出口企業(yè)，南京健友16.68%，深圳海普瑞14.25%，煙臺(tái)東誠生化8.38%，常州高新區(qū)出口加工區(qū)投資開發(fā)5.5%，河北常山生化4.55%。進(jìn)入2018年一季度形勢(shì)喜人，量?jī)r(jià)雙升，出口金額比上一年同期增長(zhǎng)了52.41%。

另一方面，國(guó)內(nèi)肝素產(chǎn)品在低分子肝素產(chǎn)品升級(jí)的大趨勢(shì)下，逐漸與全球市場(chǎng)接軌。國(guó)內(nèi)肝素系列制劑市場(chǎng)在高端產(chǎn)品的剛性需求拉動(dòng)下，呈現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。國(guó)家政策的出臺(tái)，在產(chǎn)品質(zhì)量方面，高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求已是大勢(shì)所趨。隨著新版中國(guó)藥典的執(zhí)行，肝素的效價(jià)測(cè)定方法全面與USP接軌，提高產(chǎn)品質(zhì)量勢(shì)在必行。

剛性市場(chǎng)需求平穩(wěn)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，國(guó)民生活方式發(fā)生了深刻的變化。尤其是人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，中國(guó)心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，導(dǎo)致了心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。今后10年心血管病患病人數(shù)仍將快速增長(zhǎng)。

2018年1月《中國(guó)循環(huán)雜志》發(fā)布了《中國(guó)心血管病報(bào)告2017（概要）》。目前，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為45.01%，城市為42.61%。心血管病的疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，己成為重大的公共衛(wèi)生問題。2017年2月14日國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《中國(guó)防治慢性病中長(zhǎng)期規(guī)劃（2017-2025年）》，加強(qiáng)政府主導(dǎo)下的心血管病防治工作已是刻不容緩的重要工程。

目前，心腦卒中的治療藥物主要由抗栓、抗凝和抗血小板等三大類藥物構(gòu)成。《國(guó)家醫(yī)保目錄》2017版收載的抗血栓形成藥主要是維生素K拮抗劑、肝素類、血小板凝聚抑制劑、酶類、直接凝血酶抑制劑、直接Xa因子抑制劑、其他抗血栓形成藥，新版有30個(gè)藥物，新增加了7個(gè)藥物。新《國(guó)家醫(yī)保目錄》細(xì)化了肝素類品種，分別為低分子量肝素，達(dá)肝素鈉，那屈肝素鈣、依諾肝素鈉注射劑，以及肝素注射劑和封管液，成為臨床使用中無法替代的重要品種。

國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院肝素市場(chǎng)

在醫(yī)院抗栓、抗凝用藥中肝素、低分子肝素仍是國(guó)內(nèi)廣泛使用的藥物，通過降低凝血因子濃度，從而降低血液凝固性或高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成或阻止血栓的發(fā)展。隨著肝素類肝素注射劑臨床使用的擴(kuò)大，呈現(xiàn)出逐年升溫態(tài)勢(shì)，也帶動(dòng)肝素原料市場(chǎng)升溫。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)，2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院抗血栓市場(chǎng)為40.97億元，同比上年增長(zhǎng)了5.18%。其中肝素注射劑系列用藥金額為8.67億元，同比上一年增長(zhǎng)率11.24%。包括了依諾肝素鈉、低分子量肝素鈣、那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉、低分子肝素鈉、肝素和磺達(dá)肝癸等7個(gè)注射劑品種。

在2017年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院肝素注射劑系列中，依諾肝素鈉是居第一位的品種，占據(jù)了27.75%，居第二位的是低分子量肝素鈣占24.20%，居第三位是那屈肝素鈣占18.48%，居第四位是達(dá)肝素鈉占7.05%。達(dá)肝素鈉是肝素系列中增長(zhǎng)率最高的品種。

依諾肝素鈉領(lǐng)軍市場(chǎng)

據(jù)CFDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)：2016年國(guó)產(chǎn)肝素生產(chǎn)廠商63家，持有165張生產(chǎn)批文。進(jìn)口企業(yè)有7家共持有40張生產(chǎn)批文。2017年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院肝素注射劑系列產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)廠商外資公司是法國(guó)賽諾菲、英國(guó)葛蘭素史克、美國(guó)輝瑞和意大利阿爾法韋士曼等4家，國(guó)內(nèi)肝素注射劑廠商21家，TOP5是河北常山生化、兆科藥業(yè)(合肥)、南京健友生化、常州千紅生化、江蘇萬邦生化。肝素系列銷售市場(chǎng)中，外資產(chǎn)品占據(jù)了49.17%。本土產(chǎn)品占據(jù)了50.83%，基本上平分秋色。

隨著科學(xué)的進(jìn)步，CFDA管理水平的提高，加快了與國(guó)際藥品通用名接軌。2010年CFDA將賽諾菲的“克賽”通用名由“低分子肝素鈉”改為“依諾肝素鈉”。

依諾肝素鈉是賽諾菲安萬特1993年獲準(zhǔn)上市的品種，商品名克賽(Clexane/Levonox)。2009年全球市場(chǎng)達(dá)到了42.40億美元的頂峰。2010年專利到期后，山德士的仿制藥獲得批準(zhǔn)，導(dǎo)致了美國(guó)市場(chǎng)的下滑。新興市場(chǎng)仍是克賽的增長(zhǎng)的主要來源。2017年全球市場(chǎng)為15.75億歐元，同比上一年下滑了2.10%，仍是全世界居于第一位的肝素類藥物。

2003年賽諾菲安萬特的依諾肝素鈉進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，2006年杭州九源基因工程的仿制藥上市。隨著2016年北京雙鷺的依諾肝素鈉上市，以及2017年CFDA批準(zhǔn)東營(yíng)天東制藥的注射劑上市后，現(xiàn)國(guó)內(nèi)有8家企業(yè)生產(chǎn)依諾肝素鈉制劑。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)：2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院依諾肝素鈉市場(chǎng)為2.41億元，同比上一年增長(zhǎng)13.78%。其中賽諾菲安萬特占據(jù)87.75%，占有率呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)；杭州九源基因占據(jù)6.37%，深圳市天道醫(yī)藥為3.07%，南京健友生化占據(jù)2.81%。

低分子量肝素鈣仍是骨干

低分子量肝素鈣是葛蘭素開發(fā)上市的品種，已在中國(guó)上市，商品名為速碧林。目前，葛蘭素的品種通用名為那屈肝素鈣。

1998年國(guó)產(chǎn)低分子肝素鈣由合肥兆科藥業(yè)率先上市。迄今為止，兆科藥業(yè)(合肥)、天津紅日藥業(yè)、深圳賽保爾生物藥業(yè)、廣東天普生化醫(yī)藥、河北常山生化藥業(yè)、江蘇大同盟制藥等6家企業(yè)的低分子量肝素鈣制劑獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)：2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院低分子量肝素鈣用藥2.10億元，同比上一年略有下滑。低分子肝素鈣與低分子肝素鈉都屬于低分子肝素，只是制作工藝不同，作用是基本相同。低分子量肝素鈣主要由國(guó)產(chǎn)藥物生產(chǎn)，2017年公立醫(yī)院低分子量肝素鈣市場(chǎng)河北常山生化的注射液“萬脈舒”占據(jù)了53.26%，兆科藥業(yè)(合肥)的注射用藥“立邁青”占33.61%，天津紅日的“博璞青”、江蘇大同盟的“尤尼舒”占據(jù)13.13%。

產(chǎn)品升級(jí)的那屈肝素鈣

那屈肝素鈣是一種新型的抗血栓形成藥物，平均分子量為4500道爾頓。相比肝素及低分子量肝素鈣具有明顯的抗Xa活性，皮下注射生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、抗栓效果突出，出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于肝素、對(duì)血小板幾乎無影響。

注射用那屈肝素鈣曾用名注射用低分子量肝素鈣、注射用低分子肝素鈣。Laboratoire葛蘭素史克已在我國(guó)注冊(cè)，商品名Fraxiparine（速碧林），2018年AspenPharmaTradingLimited（阿斯彭醫(yī)藥）也獲得CFDA批準(zhǔn)。

2015年南京健友生化制藥、煙臺(tái)東誠藥業(yè)獲得那屈肝素鈣生產(chǎn)批文，2016年河北常山生化藥業(yè)和天津市生物化學(xué)制藥獲得生產(chǎn)批文。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)：2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院那屈肝素鈣用藥市場(chǎng)為1.6億元，同比上一年增長(zhǎng)了27.30%。其中，葛蘭素史克的速碧林占據(jù)了77.50%，煙臺(tái)東誠北方占據(jù)了11.53%的份額，南京健友生化占據(jù)10.97%的份額。

達(dá)肝素鈉：一個(gè)具有競(jìng)爭(zhēng)性的品種

達(dá)肝素鈉是美國(guó)輝瑞的一個(gè)低分子肝素鈉藥物，商品名為法安明，用于血液透析或血液濾過時(shí)防止體外循環(huán)過程中血液凝固及預(yù)防血栓形成。達(dá)肝素鈉與普通低分子肝素鈉比，具有更低的重均分子量，主要用于治療急性深靜脈血栓，急性腎功能衰竭，不穩(wěn)定型冠心病，與手術(shù)有關(guān)的血栓形成等癥狀，藥物具有更長(zhǎng)的半衰期，產(chǎn)品更為安全、有效。

2014年5月CFDA首先批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)達(dá)肝素鈉，由河北常山生化藥業(yè)獲得生產(chǎn)批文，2015年2月批準(zhǔn)南京健友生化制藥和常州千紅生化制藥。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)最新數(shù)據(jù)：2017年國(guó)內(nèi)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院達(dá)肝素鈉市場(chǎng)為6112萬元，同比上一年增長(zhǎng)36.52%。其中輝瑞公司的法安明占據(jù)78.40%，南京健友生化的達(dá)肝素鈉注射液達(dá)賽暢占據(jù)了21.60%，其它兩家在公立樣本醫(yī)院占據(jù)較小。

肝素產(chǎn)業(yè)前景展望

迄今為止，國(guó)內(nèi)已有六家肝素企業(yè)上市，CFDA已批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)19家生產(chǎn)肝素鈉原料藥，2017年8月寧波人健藥業(yè)新肝素鈉原料藥生產(chǎn)線通過浙江省藥品認(rèn)證中心的GMP認(rèn)證，正式投入生產(chǎn)，目前為止也是浙江省唯一一家肝素鈉原料藥生產(chǎn)廠家。隨著國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療需求的提高，低分子肝素注射劑呈現(xiàn)出增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。此外國(guó)內(nèi)血液透析已成為更多患者選擇治療手段，從而帶動(dòng)了肝素鈉原料藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)。在注射劑一致性評(píng)價(jià)工作的推動(dòng)下，國(guó)內(nèi)肝素系列藥物制劑競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)起云涌。