根據(jù)中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM,http://cpm.pharmadl.com）顯示，目前國內(nèi)僅有PD-1獲批進(jìn)口，暫無PD-L1上市，PD-L1或成我國彎道超車新機(jī)遇。

根據(jù)國家癌癥中心所發(fā)布《2018年中國癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，中國每天約有1萬人確診癌癥。我國癌癥的發(fā)病率為278.07/10萬，幾乎是國際水平的一倍。

我國2016年公布的“健康中國2030”計(jì)劃，目標(biāo)是從2015年到2030年將主要非傳染性疾病引起的死亡率降低30%。因此，提高癌癥的預(yù)防和控制對實(shí)現(xiàn)這一計(jì)劃具有重要作用。

一、PD-1/PD-L1概述

近年來，在腫瘤治療領(lǐng)域最被寄予厚望的當(dāng)屬免疫療法。即是指利用人體免疫機(jī)制，通過主動(dòng)或被動(dòng)的方法來增強(qiáng)患者免疫功能，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。最引人矚目的便是PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，抗PD類的藥物為腫瘤免疫治療開辟了全新的治療思路。

可以將PD-1/PD-L1通路理解為一組接頭暗號。其中，活化T細(xì)胞的小兵PD-1喊話“天王蓋地虎”，其它有PD-L1的細(xì)胞回復(fù)“寶塔鎮(zhèn)河妖”，對接成功，則相安無事。這本來是人體的一種自我保護(hù)的機(jī)制，但不知怎么的，腫瘤細(xì)胞也偷學(xué)了暗號，它在遇見T細(xì)胞時(shí)也能喊出“寶塔鎮(zhèn)河妖”，蒙蔽了T細(xì)胞。最后避免了被免疫細(xì)胞攻擊的命運(yùn)。這種情況下，PD-1/PD-L1免疫療法就出來幫忙了，它使用藥物封住通路，如此一來，即使腫瘤細(xì)胞知道暗語也無計(jì)可施，只能被當(dāng)成“異端”接受免疫細(xì)胞的攻擊了。

截止目前，F(xiàn)DA許可的PD-1抑制劑共2個(gè)分別為Keytruda（帕博利珠單抗,pembrolizumab）和Opdivo（尼伏單抗,nivolumab）。PD-L1抑制劑共有3個(gè)分別為Tecentriq（阿替珠單抗,atezolizumab）、Bavencio（阿維單抗,avelumab）和Imfinzi（度伐單抗,durvalumab）。

其中，在2018年6月15日Opdivo率先通過CFDA批準(zhǔn)進(jìn)口注冊申請，成為第一個(gè)用于非小細(xì)胞肺癌患者的PD-1抑制劑。而繼6月后的7月25日，Keytruda又獲批在中國大陸上市，針對的是晚期黑色素瘤患者。也就是說，目前市面上存在的PD-1抑制劑已經(jīng)全部在國內(nèi)上市，而PD-L1在國內(nèi)暫無一個(gè)產(chǎn)品獲批。

二、目前上市的PD-1/PD-L1藥物分析

2014年9月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)默沙東Keytruda用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。目前，從全球范圍獲批適應(yīng)癥數(shù)量而言，Keytruda藥是目前用于治療晚期瘤種最廣泛的免疫藥物。它已在80多個(gè)國家獲批使用，覆蓋了9個(gè)瘤種的10個(gè)以上適應(yīng)癥，包括黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，宮頸癌等。

根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB,http://pdb.pharmadl.com）顯示，自2014年Keytruda上市以來，全球銷售額從5000萬美元增長到了36億美元，復(fù)合增長率超過300%，市場增長迅猛。

2014年百時(shí)美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）在日本被批準(zhǔn)用于不可切除的黑色素瘤患者，在2014年底被FDA提前三個(gè)多月加速批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者。2015年FDA擴(kuò)大其適應(yīng)癥，用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者。截止目前，Opdivo在全球已經(jīng)獲批九大腫瘤適應(yīng)癥，分別是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌。

根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB,http://pdb.pharmadl.com）顯示，自2014年Opdivo上市以來，全球銷售額從980萬美元增長到將近55億美元，復(fù)合增長率超過720%。

羅氏的Tecentriq（Atezolizumab）于2016年5月獲批用于尿路上皮癌（膀胱癌），是第一個(gè)上市的PD-L1抑制劑。2016年10月又被批準(zhǔn)用于治療靶向藥、化療失敗的非小細(xì)胞肺癌患者。

根據(jù)藥物綜合數(shù)據(jù)庫（PDB,http://pdb.pharmadl.com）顯示，Tecentriq上市7個(gè)月銷售額就達(dá)1.45億美元，2017年的銷售達(dá)4.62億美元，增長率超過200%。

2017年3月，輝瑞和默克的Bavencio（avelumab）以優(yōu)先審評的方式獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療12歲以上青少年及成人轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌患者。Bavencio獲得過FDA授予的突破性藥物資格，是全球第4個(gè)上市的PD-1/PD-L1類藥物，也是第一個(gè)獲批治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌的PD-L1單抗。

2017年5月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi（Durvalumab），用于治療在含鉑化療期間或之后或在含鉑新輔助或輔助化療12個(gè)月之內(nèi)病情惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。是一種直接靶向PD-L1的人源單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1和CD80的相互作用。

三、國內(nèi)PD-1/PD-L1研究現(xiàn)狀

PD-1/PD-L1由于療效確切，同時(shí)兼?zhèn)鋸V譜性、低毒性等特點(diǎn)，吸引了諸多國內(nèi)大型藥企，形成了恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、百濟(jì)神州、信達(dá)生物的競爭格局。

根據(jù)中國新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM,http://cpm.pharmadl.com）可知，從臨床數(shù)據(jù)的量來看，君實(shí)生物在國內(nèi)開展臨床次數(shù)最多；從申報(bào)情況來看，上述4家企業(yè)在研的全部為PD-1，暫無PD-L1，其中提交PD-1上市申請的企業(yè)分別為君實(shí)生物、信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥，有望在2019年前后獲批上市。另外，除上述4家藥企外，還有超過10家藥企正正在開展PD-1/PD-L1單抗申報(bào)或臨床試驗(yàn)工作。

可以看出，不論是國內(nèi)還是國外企業(yè)，對PD-1的臨床研究已經(jīng)非常深入，PD-1“兩大巨頭”Keytruda和Opdivo已經(jīng)覆蓋了數(shù)十個(gè)適應(yīng)癥，雖然仍有增加但是幅度必定會(huì)大幅下降，而對PD-L1的研究仍處于起步階段，目前僅覆蓋部分發(fā)病率較低的疾病，未來研發(fā)空間巨大，或成我國彎道超車新機(jī)遇。