2018年4月16日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》定義了彈性體密封件，主要指藥品包裝系統(tǒng)中直接接觸藥品的橡膠密封件、熱塑性彈性體密封件。其中橡膠更為大家熟悉，比如注射液或者凍干粉針使用的膠塞很大一部分都是橡材質(zhì)。橡膠的特點(diǎn)是在很寬的溫度范圍內(nèi)具有優(yōu)異的彈性，所以又稱彈性體；由于成型時(shí)發(fā)生不可逆的交聯(lián)反應(yīng)，橡膠也被稱為熱固性彈性體。而熱塑性彈性體相對(duì)來(lái)說應(yīng)用沒有橡膠廣泛，屬于比較新穎的包裝材料。但是它具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，特別是環(huán)保節(jié)能的特性，以后將會(huì)得到越來(lái)越多的關(guān)注。

天然膠塞停止使用

根據(jù)原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2000年國(guó)藥管注[2000]462文件規(guī)定：所有藥用膠塞(包括輸液、口服液等各劑型用膠塞)于2004年底以前一律停止使用普通天然塞。國(guó)食藥監(jiān)注[2004]391號(hào)文件規(guī)定，2005年1月1日起，新藥、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品、進(jìn)口藥品、醫(yī)院制劑的申請(qǐng)及其變更藥包材的補(bǔ)充申請(qǐng)，不再受理采用普通天然膠塞作為包裝。自此，藥品包裝材料應(yīng)用中，天然橡膠退出了歷史的舞臺(tái)。

橡膠和熱塑性彈性體分類

藥品包裝常用的橡膠材料主要有：聚異戊二烯橡膠、丁基橡膠、鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠、硅橡膠、三元乙丙橡膠等；按照橡膠組件的結(jié)構(gòu)，可分為：有隔層密封件、無(wú)隔層密封件；按照加工工藝，可分為：覆膜工藝、涂膜工藝和鍍膜工藝等。

鹵化(氯化/溴化)丁基橡膠在注射劑和凍干分針劑的膠塞應(yīng)用中最為廣泛，相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也比較健全。而聚異戊二烯橡膠塞相對(duì)來(lái)說應(yīng)用較少(咨詢橡膠廠家，表示密封性能和老化性能相對(duì)較差)，聚異戊二烯橡膠膠塞也無(wú)對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，聚異戊二烯橡膠更多的作為針頭帽和墊片而廣泛使用。硅橡膠主要在口服制劑中使用。三元乙丙橡膠密封圈因其優(yōu)良的耐老化性、密封性而被用作特殊部件用包裝容器的常用密封材料，但目前并無(wú)其對(duì)應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。各個(gè)材料對(duì)應(yīng)的用途和標(biāo)準(zhǔn)，見表1和表2。

而熱塑性彈性體被稱作“第三代合成橡膠”，廣義地講是指在常溫下具有橡膠的彈性，高溫下可塑化成型的一類彈性材料，簡(jiǎn)稱TPE(ThermoplasticElastomer)。狹義地講，TPE是苯乙烯系熱塑性彈性體，是一種以SEBS(氫化苯乙烯一丁二烯一苯乙烯嵌段共聚物)為基材通過共混改性而成的熱塑性彈性體。由于熱塑性彈性體性能卓越，在業(yè)界享有“橡膠黃金”之美譽(yù)。TPE具備無(wú)毒、無(wú)臭、無(wú)害等優(yōu)點(diǎn)，有優(yōu)良的耐熱性、耐低溫性、耐一般化學(xué)品性，其加工工藝簡(jiǎn)化，且可l00％完全回收，環(huán)保又節(jié)能。

為了隔離膠塞與藥物的直接接觸，避免橡膠對(duì)藥物成分的影響，從而改善膠塞與藥物之間的相容性問題，可對(duì)膠塞進(jìn)行鍍膜、涂膜或者覆膜，見表3。

橡膠和熱塑性彈性體比較

熱塑性彈性體膠塞的生產(chǎn)省去了配料、煉膠、預(yù)成型和除邊等工序，整個(gè)生產(chǎn)流程縮短了近3/4，節(jié)約能耗60%以上，生產(chǎn)效率大大提高(通常丁基膠塞的生產(chǎn)周期為7天，熱塑性彈性體膠塞則只需3個(gè)小時(shí)就可以完成生產(chǎn))。橡膠和熱塑性彈性體配方體系和加工工藝比較，見表4。橡膠和熱塑性彈性體在性能上也有各自的優(yōu)勢(shì)，如表5所示，在實(shí)際產(chǎn)品開發(fā)中可以根據(jù)需求加以挑選，但是目前從包材批準(zhǔn)廠家數(shù)量上看，熱塑性彈性體數(shù)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于橡膠，可見其應(yīng)用并不廣泛。

橡膠或者熱彈性體可能導(dǎo)致的包材相容性問題

藥品與密封件長(zhǎng)期接觸后，可能會(huì)發(fā)生密封件組分(和/或組分的降解產(chǎn)物)向藥品中遷移。密封件中某些具有化學(xué)活性的低分子有機(jī)物，如硫化體系中的添加物等遷移進(jìn)入藥品中，可催化或與藥品成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥品顏色加深、產(chǎn)生沉淀、出現(xiàn)可見異物，活性成分降解速度加快等；密封件中某些非化學(xué)活性的低分子有機(jī)物，如表面硅油等遷移進(jìn)入藥品中，造成不溶性微粒增多，并可能絮凝成線狀物，造成可見異物超標(biāo)；密封件無(wú)機(jī)填料引入的元素或離子(如：Mg、Zn、Al、Si；及有害的Pb、As、Cd、Co、Sb等)會(huì)遷移到藥品中，導(dǎo)致某些藥物產(chǎn)生沉淀，或產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)等；密封件中某些具有生物毒性的有機(jī)物，會(huì)導(dǎo)致潛在生物學(xué)反應(yīng)，影響密封件的溶血性能，或?qū)е录?xì)胞毒性超標(biāo)等。

另外，有些藥物活性成分和/或輔料會(huì)被直接接觸藥品的密封件吸附，造成藥品有效成分和/或功能性輔料含量降低，以及理化性質(zhì)等改變；如無(wú)涂層的溴化丁基橡膠塞對(duì)丁苯酞注射液中的丁苯酞具有極強(qiáng)的吸附作用，短時(shí)間就會(huì)造成藥品中有效成分大幅度降低。對(duì)橡膠密封件用作脂溶性活性成分的包裝，要特別關(guān)注密封件對(duì)藥物活性成分的吸附。

再有，某些溶液制劑包裝密封件，經(jīng)長(zhǎng)期接觸后可能會(huì)發(fā)生溶脹并導(dǎo)致密封件功能改變，從而影響制劑的臨床使用；某些特殊配方制劑包裝密封件，經(jīng)長(zhǎng)期接觸后可能會(huì)變脆并導(dǎo)致密封件的密封性變差，從而影響制劑的包裝完整性。

結(jié)語(yǔ)

不同的劑型對(duì)橡膠材料的類型具有不同的需求，在使用時(shí)需要加以選擇。在選擇合適的橡膠類材料時(shí)，應(yīng)該考慮到藥物和橡膠的相互作用，當(dāng)橡膠材料影響藥品質(zhì)量時(shí)，可以考慮對(duì)橡膠表面進(jìn)行修飾(鍍膜，覆膜，涂膜)，也可以選用更為穩(wěn)定的材料。新的材料的運(yùn)用，為藥品包裝材料提供了更多的選擇空間，例如熱塑性彈性體材料的應(yīng)用，將有利于藥品包裝和整體制藥水平的提升、更有利于藥品質(zhì)量的保障，同時(shí)其在環(huán)保方面、降低成本方面等諸多方面也具備了十分明顯的優(yōu)勢(shì)。