由于細(xì)胞治療的特殊性，自誕生之日起，一直是中國(guó)醫(yī)院和藥企追逐的熱點(diǎn)之一。2014年開始，隨著國(guó)際上腫瘤免疫治療技術(shù)的突破性進(jìn)展，一批聚焦于CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞）等新一代細(xì)胞治療的初創(chuàng)公司進(jìn)入了人們的視野，受到醫(yī)學(xué)界和投資界的關(guān)注。

CAR-T療法挽救了美國(guó)女孩TomWhitehead的生命

這些初創(chuàng)公司包括法國(guó)公司Cellectis、美國(guó)公司Juno、Kite、Bellicum、bluebird等。與此同時(shí)，一些全球知名的跨國(guó)制藥巨頭也通過(guò)交易、合作或自主開發(fā)等多種方式涉足該領(lǐng)域，如諾華、施維雅、新基、GSK、強(qiáng)生、安進(jìn)、德國(guó)默克、輝瑞。

火爆的CAR-T治療，擁有全球最多的臨床試驗(yàn)

2016年4月，全球知名生命科學(xué)市場(chǎng)咨詢公司Evaluate旗下EPVantage發(fā)表文章稱，在Clinicaltrails.gov上登記的在中國(guó)正在開展的CAR-T試驗(yàn)多達(dá)33個(gè)1。

2017年，諾華和Kite公司的兩款CAR-T產(chǎn)品先后在美國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，更是引爆了國(guó)內(nèi)CAR-T的開發(fā)熱情。

該年12月，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）發(fā)布的臨床腫瘤免疫學(xué)報(bào)告“Comprehensiveanalysisoftheclinicalimmuno-oncologylandscape”稱，來(lái)自136家不同公司和研究機(jī)構(gòu)開發(fā)的162個(gè)CAR-T療法藥物正在開展臨床試驗(yàn)，其中98個(gè)來(lái)自中國(guó)，由36家公司和研究機(jī)構(gòu)公司，遠(yuǎn)超過(guò)排名第二的美國(guó)（22家公司，51個(gè)臨床開發(fā)產(chǎn)品）。

筆者使用“CAR-T”和“TCR-T”為關(guān)鍵詞在Clinicaltrails.gov上搜索，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前國(guó)內(nèi)至少有139個(gè)CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另外還有至少4個(gè)TCR-T（T細(xì)胞受體T細(xì)胞治療，另一種新型過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法）臨床試驗(yàn)在開展。

除極少數(shù)（3個(gè)）研究用于艾滋病治療外，其余均是用于腫瘤治療。

國(guó)內(nèi)有多少企業(yè)布局CAR-T療法？

筆者綜合Clinicaltrails.gov，CFDACDE申報(bào)數(shù)據(jù)以及網(wǎng)絡(luò)公開數(shù)據(jù)，截至目前，至少有45家公司已經(jīng)布局CAR-T領(lǐng)域，其中復(fù)星、藥明康德和沈陽(yáng)三生三家公司分別與Kite、Sorrento和Juno的國(guó)外CAR-T領(lǐng)軍公司成立了合資公司進(jìn)行開發(fā)。

這些公司中，有部分已經(jīng)在國(guó)際上引起關(guān)注。

2015年3月25日，西比曼生物科技集團(tuán)對(duì)外公布了兩項(xiàng)CAR-T療法的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果，因?yàn)樵摴緸榧{斯達(dá)克上市公司，因而受到國(guó)際關(guān)注。其中，CART-CD20治療7例化療無(wú)效的晚期彌漫性大B淋巴細(xì)胞瘤（DLBCL）的I期研究（NCT01735604）結(jié)果顯示，有效率高達(dá)75%。另一項(xiàng)CART-CD19治療9例成年人、化療無(wú)效、復(fù)發(fā)的急性B系淋巴細(xì)胞性白血病的I期研究（NCT01864889）總有效率為67.7%。

2016年4月8日，藥明康德宣布與JunoTherapeutics成立合資公司藥明巨諾，共同開展CAR-T和TCR-T療法的研發(fā)和生產(chǎn)。2018年3月8日，藥明巨諾宣布完成9000萬(wàn)美元A輪融資。雖然還沒有公布任何臨床試驗(yàn)情況，但兩個(gè)重量級(jí)玩家的攜手足以讓市場(chǎng)期待。

2017年1月，復(fù)星醫(yī)藥宣布與美國(guó)另一家著名的CAR-T療法公司KitePharma（2017年8月吉利德宣布收購(gòu)Kite）成立合資公司復(fù)星凱特。去年底合資公司的生產(chǎn)基地已經(jīng)建成，正在全面推進(jìn)Kite獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品Yescarta在國(guó)內(nèi)的技術(shù)轉(zhuǎn)移和制備驗(yàn)證工作。

這些公司中，最據(jù)傳奇色彩的是在香港上市的金斯瑞生物科技旗下的南京傳奇生物。2017年6月5日，在美國(guó)芝加哥舉辦的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，南京傳奇生物報(bào)告了LCBR-B38MCAR-T細(xì)胞自體回輸制劑的用于35例復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的積極結(jié)果，驚艷世界。

當(dāng)年12月21日，強(qiáng)生旗下的JanssenBiotech宣布與南京傳奇達(dá)成合作，共同開發(fā)，生產(chǎn)和銷售這個(gè)藥物。

而此前不久，12月11日，該公司成為國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法項(xiàng)目以藥物進(jìn)行監(jiān)管后，首個(gè)提交臨床申請(qǐng)的CAR-T項(xiàng)目。今年3月13日，金斯瑞發(fā)布公告稱，南京傳奇已經(jīng)正在收到CFDA授出的臨床試驗(yàn)批件，成為國(guó)內(nèi)首家獲得臨床批件的CAR-T療法公司。

安全性問(wèn)題不容忽視

值得注意的是，CAR-T等新型細(xì)胞療法一方面為嚴(yán)重難治性疾病提供了新的治療策略和方法，另一方面，由于此類療法的特定治療機(jī)制和免疫原性，誘導(dǎo)快速而持久的臨床免疫反應(yīng)，可能伴隨著獨(dú)特的急性毒性反應(yīng)，這些反應(yīng)很可能是嚴(yán)重甚至致命的。一些早期的臨床經(jīng)驗(yàn)表明：細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性是與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的最常見的毒性。

2016年7月，因臨床試驗(yàn)出現(xiàn)多名患者死亡，美國(guó)FDA暫停了Juno的CAR-T；哦啊批發(fā)JCAR015用于復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞急性淋巴白血病的II期研究。之后該公司不再使用化療藥物氟達(dá)拉濱進(jìn)行預(yù)處理后，F(xiàn)DA解除了禁令。

但隨后不久，11月該研究再次有四名患者出現(xiàn)腦水腫，其中三人死亡，該公司再次主動(dòng)暫停了研究。

Cellectis的CAR-T產(chǎn)品也曾因患者死亡而被FDA暫停，另外Kite也出現(xiàn)過(guò)試驗(yàn)期間患者死亡事件。

在國(guó)內(nèi)，之前細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用管理相對(duì)較為寬松。2009-2011年，細(xì)胞療法規(guī)范化管理后，其臨床應(yīng)用由衛(wèi)計(jì)委進(jìn)行管理。

2015年，衛(wèi)計(jì)委發(fā)文取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，醫(yī)療機(jī)構(gòu)被允許自行管理細(xì)胞療法的應(yīng)用。隨后不久，發(fā)生了2016年的魏則西事件，衛(wèi)計(jì)委立即暫停所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三種醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用。

2017年，CFDA藥審中心發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)細(xì)胞治療技術(shù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了規(guī)范，開啟了細(xì)胞治療按藥品進(jìn)行管理的新篇章。

今年3月，藥審中心發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究和申報(bào)資料的考慮要點(diǎn)》，為按照藥品研發(fā)的細(xì)胞治療類產(chǎn)品提供了規(guī)范性文件和申報(bào)的路徑。

CAR-T等新型細(xì)胞療法是具有革新性的創(chuàng)新療法，為腫瘤治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展。然而，隨著越來(lái)越多的此類療法產(chǎn)品進(jìn)入臨床，研究的安全性也不容忽視。

當(dāng)前CAR-T療法的最佳給藥策略和治療持續(xù)時(shí)間的選擇仍然存在爭(zhēng)議，在臨床試驗(yàn)的開發(fā)中應(yīng)不斷綜合各種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析評(píng)估，酌情調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在獲得獲益的同時(shí)，盡量減少受試者可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。