“創(chuàng)新和發(fā)展為心血管病患者帶來(lái)了實(shí)實(shí)在在的益處，而作為醫(yī)療專業(yè)人員及心血管團(tuán)隊(duì)成員的ACC委員們有必要積極從自身做起促進(jìn)領(lǐng)域發(fā)展和創(chuàng)新。”在美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC）上，大會(huì)主席MaryN.Walsh表示。2018年3月10~12日，67屆ACC年會(huì)在美國(guó)佛羅里達(dá)州奧蘭多召開。

ODYSSEYOutcomes研究證實(shí)

PCSK9抑制劑Alirocumab顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

ACC年會(huì)上公布了ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果。結(jié)果顯示，接受他汀治療的急性冠脈綜合征（ACS）患者使用PCSK9抑制劑alirocumab將低密度脂蛋白（LDL）水平降至極低水平，可降低患者的主要不良心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

研究介紹

ODYSSEYOutcomes研究旨在考察在最大劑量他汀治療基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑Alirocumab強(qiáng)化降低膽固醇對(duì)ACS患者的心血管預(yù)后的影響。

研究采用多中心、隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，在57個(gè)國(guó)家（包括中國(guó)）共1315個(gè)研究中心，納入了已接受阿托伐他汀40~80mg或瑞舒伐他汀20~40mg或最大耐受劑量他汀及聯(lián)合其它降脂治療下，LDL-C≥70mg/dl（1.8mmol/L）或非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≥100mg/dl(2.6mmol/L)的ACS患者18924例，其中心梗83%，不穩(wěn)定心絞痛17%。

經(jīng)2~16周高強(qiáng)度他汀藥物的導(dǎo)入治療期后，符合研究入組條件的受試患者按1:1被隨機(jī)分入皮下注射Alirocumab和安慰劑治療組。治療起始劑量為75mg/2w，所有患者每12周接受1次健康評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查。若LDL-C＞50mg/dL,則上調(diào)Alirocumab至150mg/2w；若LDL-C＜15mg/dL則停注射研究藥物或?qū)┝繌?50mg/2w降低至75mg/2w，以期將LDL-C控制在25~50mg/dL的目標(biāo)范圍。

隨機(jī)分組時(shí)89%的患者接受高強(qiáng)度他汀治療，30%患者接受中等強(qiáng)度他汀治療。中位基線LDL-C水平為87mg/dl，非高密度脂蛋白膽固醇115mg/dL。

研究主要終點(diǎn)為從隨機(jī)分組到發(fā)生首次冠心病死亡，非致死性心梗，致死性或非致死性卒中或不穩(wěn)定心絞痛入院的時(shí)間。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為從隨機(jī)分組到主要冠心病事件（冠心病死亡、非致死性心梗、不穩(wěn)定心絞痛住院、因缺血加重而行冠脈介入治療或冠脈旁路移植術(shù)）的時(shí)間；從隨機(jī)分組到發(fā)生任一冠心病事件的時(shí)間；從隨機(jī)分組到發(fā)生任何心血管事件（任何心血管性死亡、非致死性冠心病事件、非致死性卒中）的時(shí)間；從隨機(jī)分組到發(fā)生全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的時(shí)間；從隨機(jī)分組到發(fā)生死亡（全因死亡）的時(shí)間。

ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果顯示，在平均2.8年的隨訪期間，Alirocumab可使LDL-C下降50%，且在研究過(guò)程中保持穩(wěn)定的降膽固醇效能。

安慰劑組和Alirocumab組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率在分別為11.1%和9.5%（HR0.85,95%CI0.73~0.94，P=0.0003），關(guān)鍵次要終點(diǎn)事件中，冠心病事件發(fā)生率14.3%和12.7%（HR0.88,95%CI0.81~0.95，P=0.001）；心血管事件發(fā)生率15.6%和13.7%（HR0.87,95%CI0.81~0.94，P=0.0003）；死亡+心梗+缺血性卒中發(fā)生率11.9%和10.3%（HR0.86,95%CI0.79~0.93，P=0.0003）；全因死亡率分別為4.1%和3.5%（HR0.85,95%CI0.73~0.98，P=0.026）。

在強(qiáng)化他汀治療的基礎(chǔ)上，與安慰劑相比，Alirocumab75~150mg/2w治療分別降低主要終點(diǎn)事件15%（P=0.0003）,同時(shí)顯著降低死亡+心梗+缺血性卒中事件14%（P=0.0003）以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%（P=0.026），與此同時(shí)，分別降低非致死性心梗和缺血性卒中14%（P=0.006）和27%（P=0.01）。

研究預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果顯示，Alirocumab強(qiáng)化降低膽固醇后的心血管保護(hù)作用與受試患者的性別、年齡、所在國(guó)家地區(qū)以及ACS起病至隨機(jī)分組的時(shí)間無(wú)關(guān)，但基線LDL-C水平（主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)）可能影響Alirocumab臨床治療獲益的大小，基線LDL-C＞100mg/dL的患者從Alirocumab治療中的獲益更大，其中主要臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低24%（11.5%和15.9%）。冠心病死亡、心血管死亡以及全因死亡分別降低28%、31%和29%（P均＜0.05）。

圖4.Alirocumab對(duì)基線LDL-C較高（MACE和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高）人群的治療獲益尤為顯著

隨著治療隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，Alirocumab的心血管保護(hù)作用愈發(fā)顯著。Alirocumab還顯示出了顯著優(yōu)越的安全性和耐受性，任何不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)、肝酶和肌酶異常發(fā)生率、注射部位反應(yīng)及總體過(guò)敏反應(yīng)率、白內(nèi)障、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認(rèn)知功能及出血性卒中事件等的發(fā)生率，均與安慰劑組相似。

Alirocumab的安全性

專家點(diǎn)評(píng)

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心臟科李勇教授表示，ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果與FOURIER研究結(jié)果交相輝映，完全確立了全人源化PCSK9單抗藥物在心血管病極高危人群中防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的歷史地位和現(xiàn)實(shí)意義。

李教授表示，研究印證了動(dòng)脈粥樣硬化及ASCVD的膽固醇原則。降膽固醇治療的臨床獲益來(lái)源于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的降幅及所達(dá)到的水平，而并不依賴于降脂藥物。

同時(shí)，研究確立了將冠心病患者LDL-C降至50mg/dL（1.4mmol/L）以下的臨床價(jià)值。降低LDL-C至15~50mg/dL，與LDL-C維持在70~100mg/dL的安全性相似，但心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

他汀治療為ASCVD極高危人群膽固醇管理的基石

李教授指出，此研究結(jié)果并非弱化了他汀藥物的臨床意義，相反，其證明了在ASCVD極高危人群中他汀治療的基石地位。在他汀或/和依折麥布治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合PCSK9抑制劑可安全且強(qiáng)效降低LDL-C水平至＜50mg/dL，并可長(zhǎng)期維持嚴(yán)格的膽固醇管理，帶來(lái)顯著改善ASCVD極高?；颊吲R床轉(zhuǎn)歸、延長(zhǎng)患者壽命的顯著臨床獲益。

研究表明，防治ASCVD的降膽固醇治療策略的關(guān)鍵并非選擇何種降膽固醇藥物，而在于更嚴(yán)格管理LDL-C并長(zhǎng)期維持。他汀+PCSK9抑制劑是目前最強(qiáng)的降低LDL-C聯(lián)合藥物治療方案。

我國(guó)是卒中大國(guó)，應(yīng)強(qiáng)化降低ASCVD高?；颊週DL-水平

ODYSSEYOutcomes研究再次表明：即使在高強(qiáng)度他汀治療下，LDL-C水平較高的ACS患者依然存在極高的再發(fā)冠心病、缺血性卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。而聯(lián)合降膽固醇藥物（他汀+Alirocumab）治療，進(jìn)一步強(qiáng)化降低LDL-C并維持極低水平，可顯著降低再發(fā)心梗、缺血性卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)，而不增加出血性卒中。這對(duì)于我國(guó)臨床實(shí)踐有顯著意義，因?yàn)樵谥袊?guó)人群中，缺血性卒中是最高發(fā)的ASCVD終點(diǎn)事件。在我國(guó)ASCVD（心梗和缺血性卒中）已成為影響國(guó)民健康的最大慢性疾病的情勢(shì)下，更應(yīng)在臨床實(shí)踐中對(duì)ASCVD高?；颊邚?qiáng)化降低LDL-C水平。

PCSK9抑制劑Alirocumab降膽固醇強(qiáng)效且安全降低ACS患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

自1994年4S研究證實(shí)辛伐他汀降低冠心病合并高膽固醇血癥患者的全因死亡率之后，多個(gè)大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均顯示，在他汀藥物治療基礎(chǔ)上，再顯著降低LDL-C水平能獲得冠心病事件和心血管死亡事件的減少，但全因死亡率均未見(jiàn)顯著下降。

ODYSSEYOutcomes研究第一次表明，在高強(qiáng)度他汀藥物治療基礎(chǔ)上，與對(duì)照組相比，Alirocumab治療顯著降低LDL-C至25~50mg/dL水平（降幅達(dá)50%以上）的同時(shí)，全因死亡率顯著降低15%，心血管原因死亡下降12%。這個(gè)結(jié)果非常令人驚喜！

然而，F(xiàn)OURIER研究結(jié)果中，另一個(gè)PCSK9單抗Evolocumab治療后，心血管死亡率和全因死亡率略微升高（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義）。尚不清楚，此間差異是源于二者的受試患者人群差異（ACS患者與慢性穩(wěn)定性冠心?。?？臨床治療方案不同（固定PCSK9單抗劑量與根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)節(jié)PCSK9單抗劑量）？降低LDL-C的極限控制有無(wú)（無(wú)限制與不低于15mg/dL）？抑或直接與不同PCSK9抑制劑本身有關(guān)？值得臨床醫(yī)師和科學(xué)家們進(jìn)一步探討和研究。