近年，在胃腸腫瘤領域，抗血管生成靶向治療已取得很多進展，未來的突破在哪里？4月22日，在第12屆國際胃癌大會（IGCC）上，一場有關胃癌抗血管生成治療的專題討論引發(fā)眾多關注。2017IGCC主席、北京大學腫瘤醫(yī)院季加孚教授、復旦大學附屬中山醫(yī)院秦新裕教授和IGCC學術委員會主席、韓國首爾國立大學醫(yī)院Han-KwangYang教授專程到會并發(fā)表致辭，會議由中國人民解放軍總醫(yī)院陳凜教授和天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院梁寒教授擔任主席。

　　對比歐美指南和亞洲證據(jù)，

　　有何啟發(fā)？

　　解放軍總醫(yī)院戴廣海教授分析了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南，比較了歐美和中國在晚期胃癌轉化治療、晚期胃癌一線治療和二線及二線以上治療方案中的異同。

　　對于晚期胃癌的轉化治療，歐美指南僅推薦其作為一種選擇方案，但無具體描述，這可能與歐美缺少研究證據(jù)有關。而在亞洲包括中國已有多項臨床試驗證實轉化治療并接受手術可顯著改善晚期胃癌患者總生存（OS），浙江省中醫(yī)院的程向東教授在2017美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤（ASCO-GI）年會上發(fā)表的不可切除胃癌轉化治療臨床Ⅱ期研究中，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧/紫杉醇方案轉化治療的客觀緩解率（ORR）可達75%，R0切除率100%，方案安全可接受，進一步奠定了轉化治療在中國患者中的應用地位。

　　對于一線治療，歐美指南和中國臨床方案基本一致，優(yōu)選氟尿嘧啶類+鉑類雙藥方案，僅在對替吉奧的推薦有差異。對于二線方案，歐美指南主要是應用抗血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）大分子藥物雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇方案，其改善生存效果顯著，二線以上無可選方案；在中國，雷莫蘆單抗尚未上市，而另一種小分子抗VEGFR2藥物阿帕替尼成功填補了我國胃癌抗血管生成及二線以上治療的空白，Ⅲ期臨床研究證實，在既往接受二線化療失敗的晚期胃癌患者中，使用阿帕替尼治療可顯著改善OS和無進展生存（PFS），且安全可耐受，這一令人驚喜的結果使阿帕替尼單藥成為晚期胃癌患者二線治療失敗后的新選擇，并有望前移至二線甚至一線。

　　胃癌新輔助抗血管生成治療，

　　抗VEGFR2大有可為

　　上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院李琛教授指出，血管生成是腫瘤生長的關鍵過程，而VEGF-VEGFR信號系統(tǒng)則是腫瘤血管生成的關鍵信號通路。我國的阿帕替尼Ⅲ期研究證實了其在晚期胃癌患者中的獲益，無獨有偶，歐美抗VEGFR2藥物雷莫蘆單抗研究REGARD、RAINBOW的成功也印證了阿帕替尼腫瘤抗血管生成的有效性，并成功使歐美指南推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌二線治療。

　　為了探索阿帕替尼在更多患者中的益處，朱正綱教授、李琛教授團隊發(fā)起了一項單臂、臨床Ⅱ期甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案用于局部進展期胃癌新輔助治療的安全性及有效性研究，研究計劃入組30例局部進展期胃癌患者。目前已有4例患者完成治療，首例患者60歲，胃低分化腺癌，第三次化療結束后4周復查血清腫瘤指標，所有異常指標均降至正常范圍，療效評估為部分緩解（PR），已行手術治療。

　　Ahead-G202研究：

　　阿帕替尼在真實世界的研究證據(jù)

　　隨著阿帕替尼在臨床應用愈加廣泛，其真實效果是否與Ⅲ期研究一致？北京協(xié)和醫(yī)院趙林教授報告了“阿帕替尼治療晚期胃癌的前瞻性、多中心、非干預臨床注冊研究”的中期分析結果。該研究由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，32家研究中心共同參與，白春梅教授擔任PI，目前已入組234例患者。根據(jù)137例患者的療效評估數(shù)據(jù)，PR為5.1%，疾病控制率（DCR）為63.5%；mPFS達4.9個月，較Ⅲ期研究的2.8個月更長；mOS為7.9個月，與Ⅲ期研究的7.6個月相當。

　　分析還顯示，阿帕替尼的耐受性良好，最常見的3~4級不良反應是高血壓、蛋白尿和手足綜合征，總不良事件發(fā)生率與Ⅲ期數(shù)據(jù)基本一致，其中所有級別的蛋白尿發(fā)生率都低于Ⅲ期結果。這項非干預性研究證實了阿帕替尼在真實世界治療晚期轉移性胃癌患者的安全性和療效。

　　胃癌肝轉移：

　　抗血管生成治療的嘗試

　　中國胃癌患者約80%已為晚期，35%的患者伴遠處轉移。青島大學附屬醫(yī)院周巖冰教授在一例肝內(nèi)多發(fā)轉移的晚期胃癌患者中嘗試了阿帕替尼500mgqd聯(lián)合SOX*7方案，療效理想，肝內(nèi)多發(fā)轉移瘤縮小，6個月后肝轉移病灶消失，隨訪監(jiān)測腫瘤標志物水平漸漸降至正常值范圍。

　　鑒于抗血管生成藥物尤其是阿帕替尼的良好效果，周巖冰教授團隊發(fā)起了“阿帕替尼聯(lián)合化療用于不可切除胃癌肝轉移的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機、對照臨床研究”，阿帕替尼被用于胃癌肝轉移的一線治療，試驗組采用SOX＋阿帕替尼方案（n=50），對照組為SOX方案（n=50），目前研究正在注冊中。

　　小結

　　在本次會議中，主席及嘉賓均強調(diào)，胃癌是中國應該大展身手的癌種，臨床應進行更多研究，共同提升規(guī)范化診療水平，改善胃癌臨床診療。ToGA研究后，胃癌的靶向治療研究幾乎停滯不前。而國產(chǎn)原研藥物阿帕替尼的研究給我們帶來巨大驚喜，該藥物不需檢測標志物，是未來非常重要的胃癌靶向抗血管生成治療藥物，本次幾位專家報告的研究從晚期胃癌轉化治療、新輔助治療到胃癌肝轉移一線治療，思路超前，結果令人期待。未來期望進一步開展多中心研究，共同推動胃癌抗血管生成治療的發(fā)展。