全球首個用于臨床的人源化單克隆抗體赫賽汀作為羅氏（2009年收購基因泰克）的三大暢銷藥物之一。為應(yīng)對專利懸崖的干擾，羅氏欲將其與帕妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合使用，使得每年預(yù)計銷售額達到90億美元。在乳腺癌藥物競爭不斷加劇的情況下，羅氏能否守住自家市場？

　　赫賽汀是什么？

　　赫賽?。ㄗ⑸溆们字閱慰梗┦堑谝粋€用于臨床的人源化單克隆抗體，一種專門針對HER-2陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物。

　　在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中，致癌基因HER-2在調(diào)控細胞的生長、發(fā)育和分化中起重要作用。該基因的異常已成為臨床評估乳腺癌惡性程度、術(shù)后預(yù)后風(fēng)險的重要指標(biāo)。

　　HER-2基因為原癌基因，其編碼的HER-2蛋白為185kD的跨膜蛋白，簡稱p185，胞內(nèi)部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。在與配體結(jié)合后，HER2蛋白與家族中的其它成員HER1、HER3、HER4形成異二聚體，使胞漿內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)自身磷酸化，激活信號通路，包括Ras/Raf/MAPK途徑、P13K/Akt途徑、STAT途徑和PLC通路等，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進其增殖，增強腫瘤細胞的侵襲性，促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。

　　目前，大約20%-30%的乳腺癌中存在HER-2陽性（基因擴增或過度表達），這些病人腫瘤細胞的侵襲性增加，容易早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期顯著縮短，對內(nèi)分泌治療和化療相對不敏感。

　　曲折研發(fā)歷程

　　在赫賽汀的誕生過程中，非基因泰克員工的腫瘤學(xué)家Slamon作出了巨大貢獻，而基因泰克卻差點扼殺了赫賽汀。

　　AxelUllrich

　　1984年夏天，任職于基因泰克的德國科學(xué)家AxelUllrich發(fā)現(xiàn)了neu基因的人類同源基因，并注意到它與另一個生長調(diào)節(jié)基因相似（先前發(fā)現(xiàn)的人類表皮生長因子受體基因Her），于是把新發(fā)現(xiàn)的基因稱為HER-2。

　　DennisSlamon

　　1986年夏天，加州大學(xué)洛杉磯分校的一場研討會上，Ullrich代表基因泰克講述了分離Her-2的故事，這引起了加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家DennisSlamon的注意。

　　1988年，基因泰克免疫部門成功生產(chǎn)了一種能結(jié)合和滅活Her-2的鼠抗體。Ullrich從第一批抗體中挑了幾瓶送給Slamon，Slamon用這種抗體治療培養(yǎng)皿中Her-2過度表達的乳腺癌細胞，結(jié)果細胞停止生長，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，當(dāng)他把Her-2抗體注射給體內(nèi)有腫瘤的活小鼠時，腫瘤也消失了。這是Slamon和Ullrich所期望的最完美的結(jié)果：抑制Her-2在動物模型中奏效了。

　　Slamon和Ullrich此時已明確癌癥靶向治療的三個基本要素：致癌基因、專門啟動該致癌基因的癌癥和專門針對它的藥物。

　　兩人都期望基因泰克能把握這次飛躍的機會，生產(chǎn)出新的蛋白質(zhì)藥物，清除致癌基因過度活躍的信號。然而基因泰克正在失去對治療癌癥的興趣：只有一小部分的骨干科學(xué)家熱忱地支持這個癌癥項目，公司高層希望集中精力發(fā)展比較簡單的、更能夠盈利的藥物；當(dāng)時很多制藥公司在試圖利用關(guān)于癌細胞的生長機制的有限知識去開發(fā)藥物，然而這些藥物不加區(qū)分地同時毒害癌細胞和正常細胞，不出所料所有的藥物都在臨床試驗中遭到了慘敗，基因泰克擔(dān)心這種資金投入若失敗則將耗盡公司的財力，吸取了其他公司的前車之鑒，于是基因泰克撤回了大部分的癌癥經(jīng)費。

　　在Her-2腹背受敵的情況下，Ullrich心力交瘁地離開了基因泰克。

　　而在加州大學(xué)洛杉磯分校，Slamon陷入了孤軍奮戰(zhàn)的境地。他雖然不是基因泰克公司的員工，卻是最殫精竭慮地要支持Her-2的研究。Slamon在基因泰克公司飽受白眼，但他一意孤行、死纏爛打，經(jīng)常從洛杉磯坐飛機過來，蹲守在走廊里試圖尋找任何對他的鼠抗體感興趣的人，但大多數(shù)基因泰克的科學(xué)家已經(jīng)失去了興趣。

　　但也不乏一小群科學(xué)家對他抱有信心，麻省理工學(xué)院畢業(yè)的遺傳學(xué)家大衛(wèi)·博茨泰因和分子生物學(xué)家ArthurD.Levinson是Her-2項目強有力的支持者。Slamon和Levinson使盡渾身解數(shù)，動用各種資源和關(guān)系終于說服了公司組建一個小的創(chuàng)業(yè)團隊，推動Her-2項目的進展。

　　1990年夏天，基因泰克的成員“人源化大師”保羅·卡特取得了驕人的成績，他做成了一個完全人源化的Her-2抗體，隨時可以用于臨床試驗。

　　這個抗體已經(jīng)是一個潛在的藥物，團隊成員決定為這個抗體起一個名字，為了體現(xiàn)這一藥物的本質(zhì)，名字融合了Her-2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這三個英文單詞，即Herceptin（赫賽?。?/p>

　　LivingProof海報

　　為了紀(jì)念Slamon做出的貢獻，2008年，一部名為《LivingProof》的電影在美國上映。影片講述了在1988年至1996年的8年時間中，Slamon開發(fā)赫賽汀的故事。

　　越胖越費錢，赫賽汀市場價值巨大

　　自1998年上市以來，先后被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌、胃癌，僅4年后（2002年9月），該產(chǎn)品在中國上市。

　　據(jù)悉，全球已有超過72萬名患者因使用赫賽汀而獲益。在中國的大概費用在2.3-2.5萬人民幣不等，一般一線城市價格要高于二線城市。

　　此外該藥物是按照體重計算用量的，越胖越費錢，一個療程下來需要30余萬元。

　　最新研究結(jié)果也證實，赫賽汀聯(lián)合化療能將腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低52%，將患者的死亡風(fēng)險降低33%；更有80%左右的早期乳腺癌患者使用赫賽汀后獲治愈；對于晚期患者，赫賽汀也能提高患者生存質(zhì)量，并顯著延長總生存期。

　　2015年，基因泰克報告Herceptin與帕妥珠單抗（Perjeta）和多西他賽（docetaxel）在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上混合使用，可以顯著延長的晚期HER-2陽性乳腺癌患者的生命。

　　面臨專利懸崖

　　作為羅氏（2009年收購基因泰克）第三暢銷的藥物（三大暢銷藥物：美羅華、安維汀和赫賽?。?，赫賽汀自上市后年銷售額持續(xù)上升，2012年的銷售額就已經(jīng)突破60億美元。

　　倘若將赫賽汀與帕妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合使用，患者每月的治療費用將增加至6000美元（約4萬人民幣），其年銷售額將突破90億美元。

　　然而任何一種新藥都難逃專利到期的命運，2014年赫賽汀在歐洲和日本的專利到期，2015年專利在美國到期，這使得低價仿制藥及原研藥降價將促使市場顯著放量，未被滿足的大量市場需求將促使曲妥珠單抗的市場滲透率快速上升。

　　邁蘭（Mylan）及其合作伙伴Biocon今年有望成為歐洲第一個獲得赫賽汀生物仿制藥批準(zhǔn)的公司；GBI研究數(shù)據(jù)庫顯示：目前有1050種乳腺癌藥物在不同的試驗階段，其中有347個項目是firstinclass。

　　能否守住自家市場？

　　美國克利夫蘭診所（ClevelandClinic）乳腺腫瘤學(xué)項目主任JameAbraham在接受記者采訪時表示：在大多數(shù)女性對單獨接受赫賽汀治療響應(yīng)效果較好的情況下，推薦更昂貴的聯(lián)合治療并不是一種明智做法。

　　投資分析公司MirabaudSecurities的分析師表示，如果采用聯(lián)合用藥的方式不達預(yù)期，在更加便宜的仿制藥進入市場的情況下，赫賽汀年銷售額能達到49億美元就不錯了。