“十年，養(yǎng)一個(gè)孩子都上小學(xué)了。”不惑之年的許永翔，說出這句話時(shí)，眼神中一半是期許，一半是焦急。在生命中最年富力強(qiáng)的十年間，許永翔都撲在來那度胺的研發(fā)上，這是一款挑戰(zhàn)國際專利的國內(nèi)首仿藥物。

　　許永翔是雙鷺?biāo)帢I(yè)參股子公司南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司的總經(jīng)理，也是來那度胺的研發(fā)總負(fù)責(zé)人。在來那度胺的背后，不僅有數(shù)十萬患者期許的目光，而資本市場(chǎng)上的投資者也早已急不可耐。國家食藥監(jiān)總局此前發(fā)布公示，擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)來那度胺的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審批程序，這意味著雙鷺?biāo)帢I(yè)的重磅新藥僅差臨門一腳。

　　納入優(yōu)先審批程序

　　周文強(qiáng)的父親是一名多發(fā)性骨髓瘤患者，去年十月完成6次化療后，生命體征好轉(zhuǎn)，醫(yī)生建議服用來那度胺。可是，來那度胺在國內(nèi)市場(chǎng)貴得出奇，他左尋右找，最終發(fā)現(xiàn)從印度購買后帶回國最實(shí)惠。不過，這樣的做法并不符合國內(nèi)的法律規(guī)定，也存在藥物質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。

　　周文強(qiáng)的遭遇只是國內(nèi)患者的一個(gè)縮影。像周文強(qiáng)父親這樣的病人，國內(nèi)每年新增約15萬人，其中一半左右的患者迫于高昂的藥物費(fèi)用而放棄治療?！?015全球癌癥統(tǒng)計(jì)》數(shù)據(jù)顯示，多發(fā)性骨髓瘤是排名第二的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，2006年第二版牛津血液手冊(cè)公布的發(fā)病率為十萬分之四，多發(fā)性骨髓瘤的中位發(fā)病年齡為60-65歲。雖然患者多以中老年人為多，但最近臨床觀察有年輕化的趨勢(shì)。如果不進(jìn)行有效治療，多發(fā)性骨髓瘤的患者僅能生存6-12個(gè)月；而通過來那度胺藥物治后，能使大多數(shù)患者的生命延長(zhǎng)3年。

　　來那度胺是美國新基公司開發(fā)的新一代血液病治療藥，主要用于治療骨髓增生異常綜合癥和多發(fā)性骨髓瘤。二者都是惡性血液疾病。

　　2005年12月，美國FDA批準(zhǔn)新基公司研制的來那度胺膠囊上市。2006年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)來那度胺聯(lián)合地塞米松用于治療多發(fā)性骨髓瘤。FDA及歐盟EMA也先后在2014年前后批準(zhǔn)將來那度胺用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療。

　　作為美國醫(yī)藥界后起之秀的新基公司，僅靠來那度胺一藥就獨(dú)步天下。根據(jù)新基公司近年年報(bào)數(shù)據(jù)，在美國及北美地區(qū)，來那度胺2013年銷售收入42.8億美元，2014年達(dá)到49.8億美元，2015年為58億美元。公司董事會(huì)稱，來那度胺的全球年銷售額預(yù)計(jì)5年內(nèi)將再翻一番，至2020年年售峰額或高達(dá)100億美元，成為全球最受關(guān)注的重磅產(chǎn)品。

　　國際知名醫(yī)藥公司賽諾菲的一名醫(yī)藥代表向中國證券報(bào)記者透露，新基公司在國內(nèi)按周期銷售。“比如說小王得了這個(gè)病，診斷結(jié)果出來后，新基公司就派人來談判，讓患者參加病人援助計(jì)劃，一次性交滿17.8萬元的藥費(fèi)。公司按照醫(yī)囑發(fā)放藥物給患者，但是如果期間醫(yī)生說不適合吃來那度胺了，比如說需要再殺一殺白細(xì)胞，那么這個(gè)周期就終止了。等需要再吃的時(shí)候，需重新交17.8萬元。平均一名患者一年得花五六十萬。”

　　長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)的許永翔，知曉來那度胺其臨床表現(xiàn)以及國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域缺醫(yī)少藥，倘若能順利挑戰(zhàn)新基公司的專利壁壘限制，合法成功開發(fā)此藥，國產(chǎn)化后可以讓國內(nèi)患者的負(fù)擔(dān)大大降低。

　　從2007年立項(xiàng)研發(fā)開始，研發(fā)來那度胺一路走來對(duì)于許永翔可謂飽經(jīng)風(fēng)霜。轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在今年4月24日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布一則公示，擬將雙鷺?biāo)帢I(yè)來那度胺的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審批程序。

　　消息一出，上下沸騰充滿了期許，雙鷺?biāo)帢I(yè)的股價(jià)當(dāng)天漲停。原因首先當(dāng)然是因?yàn)閬砟嵌劝肥嵌喟l(fā)性骨髓瘤治療藥的重磅大品種；其次則是因?yàn)閬砟嵌劝返乃膫€(gè)受理號(hào)在“731”臨床自查風(fēng)暴之后曾經(jīng)一度被傳可能退審，現(xiàn)在獲得國家食藥總局評(píng)定的優(yōu)先審評(píng)資格無疑是一個(gè)“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”；第三則是因?yàn)檫@個(gè)藥物的原研是新基公司目前最重要的產(chǎn)品，筑起了較高的專利壁壘，如雙鷺?biāo)帢I(yè)能突破這些限制成功將其國產(chǎn)化上市，對(duì)于國內(nèi)醫(yī)藥界也是一件大事。

　　對(duì)于優(yōu)先審評(píng)的緣由，食藥監(jiān)總局評(píng)定其是：臨床急需品種、第一家申報(bào)生產(chǎn)。

　　挑戰(zhàn)國際專利

　　事實(shí)上，新基公司的來那度胺上市后，印度Natco公司也在其本國生產(chǎn)銷售來那度胺膠囊。目前中國市場(chǎng)尚無國產(chǎn)來那度胺制劑上市，僅有新基公司的進(jìn)口產(chǎn)品銷售。

　　在中國專利數(shù)據(jù)庫中，可以檢索到新基公司在中國申請(qǐng)了29件與來那度胺相關(guān)的專利，部分核心專利的有效期2024年才到期。

　　新基公司針對(duì)來那度胺項(xiàng)目筑起一道道堅(jiān)固的專利城池。目前，國內(nèi)市場(chǎng)除雙鷺?biāo)帢I(yè)外，其他公司都沒有開展大臨床試驗(yàn)。

　　許永翔告訴中國證券報(bào)記者，鑒于來那度胺的專利狀況，若要研發(fā)國產(chǎn)版的來那度胺，就需要挑戰(zhàn)并克服來那度胺化合物專利逾越適應(yīng)癥專利的壁壘，發(fā)明一條與新基公司專利路線不同的合成方法，并發(fā)明新的晶型以及充分注意其他專利對(duì)本品的開發(fā)限制，使研發(fā)建立在符合專利法和藥品研究的各指導(dǎo)原則之上。

　　這一挑戰(zhàn)絕非易事。在許永翔的領(lǐng)銜下，卡文迪許研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)明了一條全新路線合成來那度胺，并于2009年5月向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體”的專利申請(qǐng)文件。該專利目前已經(jīng)授權(quán)。

　　另外，卡文迪許還發(fā)明了來那度胺的三種新的多晶型物I、II、III。該發(fā)明已于2009年10月向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交了“3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮多晶型物和藥用組合物”的發(fā)明申請(qǐng)文件。該專利目前已經(jīng)授權(quán)。通過開展的專利應(yīng)對(duì)策略，卡文迪成功逾越了新基公司的專利壁壘。

　　2014年10月，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺膠囊在國內(nèi)血液病醫(yī)院完成驗(yàn)證性臨床研究，并于同年11月18日在國內(nèi)第一家申報(bào)生產(chǎn)。

　　卡文迪許的專利挑戰(zhàn)和上市申報(bào)步伐引起新基公司的重視，其一邊與卡文迪許、雙鷺?biāo)帢I(yè)談判，一邊尋求法律支持。許永翔告訴中國證券報(bào)記者，從2013年至今年3月，卡文迪許與新基公司進(jìn)行了三年的訴訟拉鋸戰(zhàn)。官司從國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)打到北京市一中院，爾后又打到北京市高級(jí)法院。三場(chǎng)訴訟皆以卡文迪許的勝訴告終。

　　許永翔表示，雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺開發(fā)技術(shù)在國內(nèi)外專利均已獲得授權(quán)，對(duì)來那度胺在合成工藝和中間體、晶型及藥用組合、固體劑型三個(gè)層面做了保護(hù)，突破了原研藥物的合成專利和晶型專利壁壘限制。雙鷺?biāo)帢I(yè)生產(chǎn)的來那度胺在國內(nèi)已經(jīng)完全克服新基公司的各項(xiàng)專利限制。

　　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液學(xué)研究所研究員告訴中國證券報(bào)記者，挑戰(zhàn)來那度胺專利，卡文迪許、雙鷺?biāo)帢I(yè)是中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界市場(chǎng)的吃螃蟹者，國家食藥監(jiān)總局給予綠色通道，也表明國家對(duì)于創(chuàng)新藥的支持態(tài)度。

　　群雄鏖戰(zhàn)百億元市場(chǎng)

　　學(xué)術(shù)推廣力度與醫(yī)保覆蓋面，是決定來那度胺銷售量的兩大核心因素。目前全球用于治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物市場(chǎng)主要被硼替佐米和來那度胺分享，整個(gè)藥物治療市場(chǎng)約88億美元，被武田、強(qiáng)生和新基公司瓜分。其中，新基公司來那度胺產(chǎn)品占據(jù)整個(gè)治療市場(chǎng)約66%份額。

　　從國內(nèi)現(xiàn)狀來看，若按每年7萬人的就診數(shù)量，以新基公司的每年60萬元的均價(jià)計(jì)算，國內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤用藥市場(chǎng)容量達(dá)420億元，公司產(chǎn)品獲批后如果定價(jià)為原研價(jià)格的40%，國內(nèi)市場(chǎng)空間將突破168億元。

　　專業(yè)人士認(rèn)為，來那度胺的銷售不能依靠簡(jiǎn)單的商業(yè)代理模式，需要對(duì)各醫(yī)院血液科的醫(yī)生進(jìn)行學(xué)術(shù)推廣。此前雙鷺?biāo)帢I(yè)的來那度胺的臨床試驗(yàn)所選的醫(yī)院如北京協(xié)和醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院、長(zhǎng)征醫(yī)院、天津血研所等，其血液科實(shí)力在國內(nèi)名列前茅，這些醫(yī)院接診了國內(nèi)一半以上的患者。雙鷺?biāo)帢I(yè)報(bào)產(chǎn)的來那度胺在這些醫(yī)院經(jīng)過臨床試驗(yàn)，下一步計(jì)劃加強(qiáng)對(duì)各省市三甲醫(yī)院血液科醫(yī)生的培訓(xùn)。

　　醫(yī)保也是制約藥物放量的一大因素。雙鷺?biāo)帢I(yè)董秘梁淑潔告訴中國證券報(bào)記者，根據(jù)與國家衛(wèi)計(jì)委的談判進(jìn)程，來那度胺一旦獲批上市即可快速進(jìn)入醫(yī)保。根據(jù)業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)，醫(yī)保報(bào)銷額度或在10萬元上下。按照保守的測(cè)算，來那度胺上市后的第一年，入組治療的病例數(shù)在1000例左右，第二年突破2000例以上。此后，隨著學(xué)術(shù)推廣的深入，臨床療效在患者中認(rèn)可度的提升，將進(jìn)一步提高入組治療的人群。

　　前述賽諾菲醫(yī)藥代表向中國證券報(bào)記者表示，這兩年新基公司在華的業(yè)務(wù)量比較低迷，這也為雙鷺?biāo)帢I(yè)提供了一個(gè)契機(jī)。2013年6月，國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)新基公司的來那度胺可以在中國市場(chǎng)銷售。不幸的是“黑天鵝”從天而降，葛蘭素史克在華銷售違規(guī)的丑聞遭曝光，國家衛(wèi)計(jì)委接連出臺(tái)措施嚴(yán)懲。

　　“新基公司制定的推廣方案在風(fēng)波中推行不順，國家衛(wèi)計(jì)委嚴(yán)禁醫(yī)生參加藥企組織的各類活動(dòng)，最緊的時(shí)候，甚至嚴(yán)禁醫(yī)生跨區(qū)域參加學(xué)術(shù)會(huì)議。”上述跨國公司資深醫(yī)藥代表表示，這使得新基公司的來那度胺近兩年在華銷售規(guī)模僅有2億元左右。這也為雙鷺?biāo)帢I(yè)未來打開市場(chǎng)贏得了機(jī)會(huì)。

　　此外，2015年新基公司中國區(qū)的高管團(tuán)隊(duì)動(dòng)蕩，公司疏于經(jīng)營(yíng)，這也是其品種未能在中國市場(chǎng)放量的原因之一。

　　而定價(jià)過高，也使得國內(nèi)患者對(duì)其“望而止步”。國內(nèi)來那度胺的定價(jià)與美國相當(dāng)，在國內(nèi)患者中認(rèn)可度不高。國內(nèi)來那度胺銷售價(jià)格10mg/盒(21粒)高達(dá)5.6萬元，單粒售價(jià)達(dá)2648元，美國10mg單粒售價(jià)則為433美元；25mg/盒(21粒)國內(nèi)售價(jià)7.1萬元，單粒2831元；美國25mg單粒售價(jià)536美元。

　　目前，國內(nèi)申報(bào)來那度胺生產(chǎn)批件的公司主要有5家，除了雙鷺?biāo)帢I(yè)之外，齊魯制藥、豪森藥業(yè)、正大天晴等企業(yè)也對(duì)該品種進(jìn)行生產(chǎn)申報(bào)。但是這些企業(yè)由于無法回避來那度胺的化合物專利，3-5年內(nèi)獲批符合專利法上市的概率較小，雙鷺?biāo)帢I(yè)有望成為其中最大的贏家。此外，這些企業(yè)中僅有雙鷺?biāo)帢I(yè)是以3.1類藥物申報(bào)生產(chǎn)的，申報(bào)進(jìn)度最快。

　　北京協(xié)和醫(yī)院一位不愿具名的血液科醫(yī)生告訴中國證券報(bào)記者，由于來那度胺價(jià)格高昂，目前國內(nèi)多數(shù)患者更傾向于使用硼替佐米。2015年使用硼替佐米的患者數(shù)約6000人，全年銷售額約6.5億元，平均每位患者治療費(fèi)用約10萬元。

　　硼替佐米由千年制藥、武田及強(qiáng)生聯(lián)合研發(fā)，于2003年5月在美國獲批上市，次年在歐洲上市。國內(nèi)由比利時(shí)楊森進(jìn)口銷售，目前尚無國產(chǎn)仿制藥上市，但有數(shù)十家企業(yè)在申報(bào)臨床試驗(yàn)。由于該藥還在保護(hù)期內(nèi)，國內(nèi)申報(bào)剛開始，目前還沒有公司獲批臨床。

　　目前硼替佐米設(shè)立了全國患者援助項(xiàng)目，患者最高支付約16萬元購買4個(gè)周期的藥物并治療有效后，即可獲贈(zèng)5個(gè)周期的免費(fèi)藥物。硼替佐米同時(shí)還以談判機(jī)制被納入青島、內(nèi)蒙古、珠海、深圳、湖南等地區(qū)的醫(yī)保，患者自費(fèi)比例30%左右。由此計(jì)算，一個(gè)患者最多支付16萬元左右(自費(fèi)地區(qū))或者最少支付4.8萬元左右(醫(yī)保地區(qū))即可獲得硼替佐米的全程治療。

　　西南證券研究員朱國廣認(rèn)為，硼替佐米的副作用比較明顯，該藥可能對(duì)患者造成周圍神經(jīng)病變，具有神經(jīng)性毒性；此外，硼替佐米的不良反應(yīng)還有貧血、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、乏力、帶狀孢疹等癥狀。如果醫(yī)保報(bào)銷額度可以達(dá)到10萬元左右，來那度胺有望替代硼替佐米。

　　此外，硼替佐米批準(zhǔn)適應(yīng)癥用法只適用于“二線中期”的患者，其使用的區(qū)間較為狹窄。而來那度胺是一、二、三線全覆的藥物，適用區(qū)間更廣。