上世紀(jì)80年代，很多科學(xué)家在研究中意識到，癌癥的病變與基因的變異有密切的關(guān)系。從而有了從癌細(xì)胞中獲取使癌細(xì)胞生長基因，再制成相應(yīng)的藥物，從而徹底治愈癌癥的暢想。

　　不少科學(xué)家開始投身于這方面的研究，其中，來自麻省理工學(xué)院丹尼爾·K·路德維希癌癥研究所的羅伯特·阿倫·溫伯格有了新的發(fā)現(xiàn)。20世紀(jì)80年代初，溫伯格的實驗室已經(jīng)完善了一種從癌細(xì)胞中直接分離致癌基因的技術(shù)。研究人員使用溫伯格的技術(shù)，從癌細(xì)胞中分離出了幾十個新的致癌基因。

　　1982年，溫伯格實驗室來自孟買的博士后科學(xué)家拉克希米·查戎·帕代報告說，從老鼠被稱為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤中分離出另一種致癌基因。溫伯格根據(jù)擁有這種基因的癌癥類型，把它命名為neu基因。這就是日后著名的靶點HER-2，它成就了著名的單克隆抗體藥物赫賽汀。但是，在80年代，無論是制藥公司，還是其他的機構(gòu)，都根本沒有認(rèn)識到這一基因的價值，溫伯格和帕代也險些把這一極具科研價值的靶點遺忘在實驗室里。

　　很快，基因泰克公司發(fā)現(xiàn)了這一科研成果的價值，對于溫伯格來說，neu代表了理解神經(jīng)母細(xì)胞瘤的基本生物學(xué)路徑，而對于基因泰克公司而言，Her-2則代表了通向新藥物研發(fā)的路徑。

　　被遺忘的靶點

　　首先說說neu基因，與它有關(guān)的癌細(xì)胞絕對是一個異類。多數(shù)癌細(xì)胞由一層脂類和蛋白質(zhì)構(gòu)成的薄膜包裹，作為屏障阻擋許多藥物進入。迄今發(fā)現(xiàn)的大部分致癌基因如ras和myc基因，都被隔離在細(xì)胞內(nèi)，因此不能穿透細(xì)胞膜的藥物對它們無法發(fā)揮作用。

　　相反，neu基因的產(chǎn)物是一種新的蛋白質(zhì)，沒有深埋在細(xì)胞內(nèi)，而是掛在細(xì)胞膜上，同時有很大一段留在細(xì)胞外，任何藥物都可以輕易地與之接觸。

　　當(dāng)年，印度科學(xué)家帕代正好還有一種“藥物”可以用來測試。1981年，他在分離基因的時候，就制造了一種對抗這種neu蛋白的抗體。

　　抗體是設(shè)計來結(jié)合其他分子的分子，而這種綁定偶爾可以阻止和滅活結(jié)合的蛋白質(zhì)。但抗體無法穿過細(xì)胞膜，于是需要暴露在細(xì)胞外的蛋白質(zhì)才能結(jié)合。

　　從實驗室研究的角度看，只需要花不超過一個下午的時間就可以進行試驗，帕代就可以把neu抗體添加到神經(jīng)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞中，以確定結(jié)合的效果。

　　盡管帕代和溫伯格有一些誘人的線索，但他們從來沒有做這樣的實驗。一個又一個下午過去了。內(nèi)省和書卷氣的帕代披著一件破舊的大衣，在冬天的實驗室里進進出出，獨自進行著他的各項實驗，很少和別人提及他的研究。雖然他的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在高水準(zhǔn)的科學(xué)期刊上，但卻很少有科學(xué)家意識到他可能撞上了一個潛在的抗癌藥物。即便是溫伯格也陷入了新涌現(xiàn)出的致癌基因的旋渦中，他執(zhí)迷于癌細(xì)胞的基本生物學(xué)，根本忘了neu實驗。

　　基因泰克接盤改變HER-2命運

　　但是，有價值的靶點并不會這么容易被冷落，此時，基因泰克公司正處于快速發(fā)展期，通過設(shè)計出先進的基因重組藥物生產(chǎn)技術(shù)，基因泰克成為業(yè)內(nèi)備受關(guān)注的公司，但是，如果沒有新藥，公司也難以有長遠(yuǎn)的發(fā)展。

　　因此，基因泰克結(jié)合自己的優(yōu)勢，制訂了“目標(biāo)發(fā)現(xiàn)”計劃，它需要為藥物找到標(biāo)靶——可以在疾病的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)；然后再由重組DNA開啟或關(guān)閉其他蛋白質(zhì)。

　　在“目標(biāo)發(fā)現(xiàn)”計劃的庇佑下，任職于基因泰克的德國科學(xué)家阿克塞爾·烏爾里希，重新發(fā)現(xiàn)了溫伯格的基因——Her-2/neu，也就是那個側(cè)鏈垂于細(xì)胞膜外面的基因組成的癌細(xì)胞。

　　雖然發(fā)現(xiàn)了這個基因，但是基因泰克公司卻不知道要用它做什么。1986年夏天，基因泰克公司還在冥思苦想滅活原癌基因的方法時，烏爾里希出席了在加州大學(xué)洛杉磯分校的一場研討會。他滔滔不絕地講述了令人不可思議的分離Her-2的故事，以及這一發(fā)現(xiàn)與溫伯格前期研究的意外銜接，但聽眾卻困惑地期待著他的解釋：基因泰克是一家制藥公司，可藥物在哪里呢？

　　加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家丹尼斯·斯拉蒙參加了那場研討會。斯拉蒙曾在芝加哥針對一種導(dǎo)致人類白血病的HTLV-1病毒進行研究，這是當(dāng)時已知導(dǎo)致人類癌癥唯一的逆轉(zhuǎn)錄病毒。但HTLV-1是一種罕見的致癌原因，斯拉蒙知道殺滅病毒不會治愈癌癥。他需要一個方法來殺死致癌基因。

　　斯拉蒙聽到了烏爾里希所述Her-2的故事，馬上憑直覺把兩者聯(lián)系起來。烏爾里希有癌基因，基因泰克公司想要藥物，但兩者之間欠缺一個環(huán)節(jié)。無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物，需要Her-2基因活躍的癌癥。而他有一組癌癥可以測試Her-2的活躍性。

　　斯拉蒙像波士頓的薩德·達(dá)哈一樣喜歡收藏，他一直在收存加州大學(xué)洛杉磯分?；颊呤中g(shù)的癌組織樣本，儲存在一個巨大的冰箱里。斯拉蒙提出了一個簡單的合作方式，如果烏爾里希送給斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探針，斯拉蒙就可以測試自己樣品的Her-2活躍性，從而在致癌基因和人類癌癥之間的鴻溝上架起橋梁。

　　烏爾里希同意了。1986年，他把Her-2探針?biāo)徒o斯拉蒙以測試樣本上的癌癥。數(shù)月后，斯拉蒙向烏爾里希報告他發(fā)現(xiàn)了一個獨特的模式，不過他還沒有完全理解。習(xí)慣于依賴某種基因生長的癌細(xì)胞在染色體中制造該基因的多個副本，達(dá)到擴增，這種現(xiàn)象就像一個癮君子通過提高藥物的劑量過癮一樣，被稱為致癌基因的擴增。斯拉蒙在乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn)了Her-2的高度擴增，但并非所有的乳腺癌都如此?；谌橄侔┤旧哪Ｊ剑梢园讶橄侔┣宄胤譃镠er-2擴增標(biāo)本和Her-2無擴增的標(biāo)本，即Her-2陽性和Her-2陰性。

　　斯拉蒙對這種“開關(guān)”模式困惑不已，他派了一名助理去確定Her-2陽性腫瘤和Her-2陰性腫瘤的生物行為表現(xiàn)是否不同。這一探索取得了又一個異常的模式：發(fā)生烏爾里?；驍U增的乳腺腫瘤往往是更兇猛、更易轉(zhuǎn)移、更容易致死的。Her-2擴增標(biāo)記的腫瘤預(yù)后最差。

　　斯拉蒙的數(shù)據(jù)在基因泰克的烏爾里希實驗室中掀起了連鎖反應(yīng)。Her-2與一種癌癥亞型（侵略性乳腺癌）的關(guān)系，促成了一個重要的實驗。烏爾里希正在小心翼翼地靠近溫伯格和帕代忘了執(zhí)行的那個午后的實驗。

　　烏爾里希知道在哪里能找到關(guān)閉Her-2的藥物。至20世紀(jì)80年代中期，基因泰克令人驚訝地將自己打造成類似一所大學(xué)的機構(gòu)。南舊金山分校有院系、討論會、講座、社團，甚至有穿著牛仔褲的研究人員在草坪上玩飛盤。一天下午，烏爾里希走進基因泰克免疫科，該部門專門致力于研制免疫分子。烏爾里希想知道：是否有免疫研究人員能設(shè)計一種藥物，通過結(jié)合Her-2而清除其信號。

　　與此同時，在加州大學(xué)洛杉磯分校，斯拉蒙進行了另一個Her-2表達(dá)癌癥的重要實驗。他把這些癌細(xì)胞植入小鼠，在小鼠體內(nèi)，它們爆發(fā)形成了轉(zhuǎn)移性腫瘤，重現(xiàn)了入侵性的人類癌癥。1988年，基因泰克公司的免疫學(xué)家成功地生產(chǎn)了一種能結(jié)合和滅活Her-2的鼠抗體。烏爾里希從第一批抗體中挑了幾瓶送給斯拉蒙，斯拉蒙就此展開了一系列關(guān)鍵實驗。他用這種抗體治療培養(yǎng)皿中Her-2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，結(jié)果細(xì)胞停止生長，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，當(dāng)他把Her-2抗體注射給體內(nèi)有腫瘤的活小鼠時，腫瘤也消失了。這是他和烏爾里希所期望的最完美的結(jié)果。抑制Her-2在動物模型中奏效了。

　　現(xiàn)在，斯拉蒙和烏爾里希具備了癌癥靶向治療的所有三個基本要素：致癌基因、專門啟動該致癌基因的癌癥和專門針對它的藥物。兩人都期望基因泰克能把握這次飛躍的機會，生產(chǎn)出新的蛋白質(zhì)藥物，清除致癌基因過度活躍的信號。

　　逆境堅持終成功

　　整天躲在實驗室里與Her-2為伴的烏爾里希脫離了公司在實驗室外的軌道。他發(fā)現(xiàn)，基因泰克公司正在失去對治療癌癥的興趣。

　　20世紀(jì)80年代，在烏爾里希和斯拉蒙尋求獵殺癌細(xì)胞的特異性標(biāo)靶的時候，其他一些制藥公司則在試圖利用關(guān)于癌細(xì)胞的生長機制的有限知識開發(fā)新的藥物?？上攵?，這些藥物不加區(qū)分地同時毒害癌細(xì)胞和正常細(xì)胞；不出所料，所有的藥物都在臨床試驗中遭到了慘敗。

　　烏爾里希和斯拉蒙致力研究的致癌基因和致癌基因靶向抗體更為復(fù)雜和具體；基因泰克擔(dān)心資金投入另一種會失敗的藥物將耗盡公司的財力。他們吸取了其他公司的前車之鑒，如一位研究者所說變得“對癌癥過敏了”，于是該公司撤回了大部分的癌癥經(jīng)費。

　　這個決定在公司內(nèi)部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科學(xué)家熱忱地支持這個癌癥項目，但是，基因泰克的高層希望集中精力發(fā)展比較簡單的、更能夠盈利的藥物。Her-2腹背受敵。烏爾里希心力交瘁之余離開了基因泰克。

　　而在加州大學(xué)洛杉磯分校，斯拉蒙陷入了孤軍奮戰(zhàn)的境地。他雖然不是基因泰克公司的員工，卻是最殫精竭慮地要支持Her-2的研究?；蛱┛斯镜尼t(yī)學(xué)主任約翰·柯德回憶當(dāng)年的研發(fā)經(jīng)歷時說：“除了他，沒有人在乎這個項目。”

　　斯拉蒙在基因泰克公司飽受白眼，但他一意孤行、死纏爛打，經(jīng)常從洛杉磯坐飛機過來，蹲守在走廊里試圖尋找任何對他的鼠抗體感興趣的人，但大多數(shù)科學(xué)家已經(jīng)失去了興趣。

　　但依舊有一小群基因泰克的科學(xué)家對他抱有信心，這些科學(xué)家懷念往日知難而上的開拓年代?；蛱┛斯締T工，在麻省理工學(xué)院畢業(yè)的遺傳學(xué)家大衛(wèi)·博茨泰因和分子生物學(xué)家亞特·萊文森，已經(jīng)成為Her-2項目強有力的支持者。斯拉蒙和萊文森使盡渾身解數(shù)，動用各種資源和關(guān)系終于說服了公司組建一個小的創(chuàng)業(yè)團隊，推動Her-2項目的進展。

　　這個項目的經(jīng)費很少，只能一點一點地推進，幾乎不為基因泰克高管所知。1989年，基因泰克公司的免疫學(xué)家邁克·謝潑德改進了Her-2抗體的生產(chǎn)和純化。但斯拉蒙知道，純化的鼠抗體離人用的藥物還差著很遠(yuǎn)。鼠抗體作為“異質(zhì)”的蛋白質(zhì)，會在人體內(nèi)引發(fā)強大的免疫反應(yīng)，是相當(dāng)糟糕的人類用藥。

　　為了規(guī)避這種反應(yīng)，基因泰克的抗體必須轉(zhuǎn)換成更接近人類抗體的蛋白質(zhì)。這個過程被稱為“抗體人化”，是一種微妙的藝術(shù)，有點類似于翻譯小說，要緊的不只是內(nèi)容，更是抗體難以形容的本質(zhì)——它的形式。

　　基因泰克的成員“人化大師”保羅·卡特，是一個安靜的29歲英國人，曾投師劍橋大學(xué)最先融合免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞制成單株抗體的科學(xué)家塞薩爾·米爾斯坦，學(xué)到了這門技術(shù)。在斯拉蒙和謝潑德的指導(dǎo)下，卡特開始研究人化鼠抗體。1990年夏天，卡特取得了驕人的成績，他做成了一個完全人化的Her-2抗體，隨時可以用于臨床試驗。這個抗體已經(jīng)是一個潛在的藥物，團隊成員決定為這個抗體起一個名字，為了體現(xiàn)這一藥物的本質(zhì)，其名字融合了Her-2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這三個英文單詞，即Herceptin（赫賽?。?。