2014年中，除了美國(guó)FDA對(duì)印度制藥企業(yè)進(jìn)行了頻繁的檢查，歐盟范圍內(nèi)各國(guó)藥監(jiān)局也根據(jù)自己的法規(guī)要求，對(duì)印度制藥企業(yè)進(jìn)行了大量檢查。從目前披露的情況看，印度制藥的GMP水準(zhǔn)和質(zhì)量體系運(yùn)行情況，很令人擔(dān)憂。

　　筆者根據(jù)歐盟GMP缺陷報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)提供的官方證據(jù)，進(jìn)行了匯總和分析。希望這些問題和缺陷，對(duì)于中國(guó)制藥企業(yè)，也可以提供有益的警示和幫助。

　　WOCKHARDTLIMITED

　　2013年9月18日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，2014年第發(fā)出缺陷報(bào)告。

　　缺陷問題：

　　1個(gè)關(guān)鍵缺陷:QC部門的數(shù)據(jù)完整性有問題，有明顯證據(jù)顯示數(shù)據(jù)作假。產(chǎn)品年度審核中的很多產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)果是偽造的。既沒有紙質(zhì)記錄，也沒有電子記錄支持這些數(shù)據(jù)。另外，HPLC電子數(shù)據(jù)顯示未授權(quán)的修改，以及在報(bào)告的分析測(cè)試之前，沒有報(bào)告的試運(yùn)行。

　　有三個(gè)主要缺陷：

　　1.產(chǎn)品穩(wěn)定性監(jiān)控項(xiàng)目沒有被維持以覆蓋目前在市場(chǎng)上銷售的產(chǎn)品。

　　2.QC部門的缺陷包括：記錄缺失、分析方法缺少專屬性、沒有調(diào)查未知色譜峰和不符合情況。

　　3.物料低溫儲(chǔ)存方面的缺陷。在2014年重新對(duì)此地址進(jìn)行了檢查。公司的整改計(jì)劃還在進(jìn)行，符合性還沒有達(dá)到令人滿意的水平。

　　RENOWNPHARMACEUTICALSPVT.LTD.

　　2014年6月13日現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：

　　這是EEA檢查官第一次檢查這個(gè)地址，這次檢查和正在被HPRA(Ireland)評(píng)估的產(chǎn)品上市許可有關(guān)。歐盟內(nèi)部的批放行地點(diǎn)設(shè)在西班牙。

　　發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)關(guān)鍵缺陷和主要缺陷。大部分缺陷概括如下：

　　清潔維護(hù)沒有很好進(jìn)行，缺乏對(duì)清潔效果的有效監(jiān)控和保持。清潔規(guī)程的驗(yàn)證不合適。生產(chǎn)線清潔沒有進(jìn)行。

　　記錄的完整性和準(zhǔn)確性：一些記錄是編造的或者修改的。和偏差記錄以及調(diào)查相關(guān)的缺陷。缺乏確保分析數(shù)據(jù)完整性的體系。

　　PUNJABCHEMICALSANDCROPCORPORATIONLIMITED

　　2014年2月1日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：共發(fā)現(xiàn)30個(gè)缺陷，包括8個(gè)主要缺陷。

　　主要缺陷1、上次檢查（2010年1月）后，公司承諾會(huì)更換4臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備，但后來決定只更換其中2臺(tái)，另2臺(tái)進(jìn)行了修理，對(duì)該CAPA進(jìn)行修訂未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或提供書面證明材料。

　　主要缺陷2、發(fā)現(xiàn)用于三甲氧芐二氨嘧啶粗品存貯的貯罐狀態(tài)不能接受。

　　主要缺陷3、發(fā)現(xiàn)一個(gè)員工的一份培訓(xùn)文件最近被重新改寫過。

　　主要缺陷4、批生產(chǎn)記錄缺乏關(guān)于生產(chǎn)步驟和中控的詳細(xì)記錄。

　　主要缺陷5、三甲氧芐二氨嘧啶的留樣記錄本有篡改痕跡。

　　主要缺陷6、原料、中間體和成品的存貯被認(rèn)為不符合GMP要求（例如，原料隔離、庫(kù)房維護(hù)等）。

　　主要缺陷7、公司未為不同工藝的三甲氧芐二氨嘧啶建立不同產(chǎn)品代碼。

　　主要缺陷8、主驗(yàn)證計(jì)劃沒有對(duì)驗(yàn)證方針、目的、驗(yàn)證方法的清楚描述。

　　IND-SWIFTLIMITED

　　2013年10月23日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，2014年底發(fā)出缺陷報(bào)告。

　　缺陷問題：無法確認(rèn)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的有效性。長(zhǎng)期穩(wěn)定性和批檢測(cè)中報(bào)告了幾個(gè)偽造的不精確結(jié)果。發(fā)現(xiàn)電子數(shù)據(jù)和正式報(bào)告數(shù)據(jù)之間不符。所建立的確認(rèn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性的程序失效，公司對(duì)此未進(jìn)行正式調(diào)查。公司承諾對(duì)所涉數(shù)據(jù)完整性進(jìn)行說明，啟動(dòng)大范圍的質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)審核。另外發(fā)現(xiàn)工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)和放行數(shù)據(jù)相互不符合。公司在與發(fā)證藥監(jiān)當(dāng)局就數(shù)據(jù)審核事宜持續(xù)溝通時(shí)，未能發(fā)現(xiàn)所有產(chǎn)品的數(shù)據(jù)完整性問題。對(duì)此不符合未給出令人滿意的解釋。

　　SmruthiOrganicsLimited

　　2013年10月16日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：共發(fā)現(xiàn)29個(gè)缺陷，包括2個(gè)關(guān)鍵和4個(gè)主要缺陷。

　　關(guān)鍵1：在不同部門發(fā)現(xiàn)偽造篡改記錄和數(shù)據(jù)。

　　關(guān)鍵2：在上次檢查中，提出一些CAPA，其解釋令人不滿意。

　　主要1：中控TLC方法測(cè)得一個(gè)OOS結(jié)果，被分析人員認(rèn)為是符合要求的。

　　主要2：工藝驗(yàn)證文件形式不能接受。

　　主要3：發(fā)現(xiàn)公司對(duì)設(shè)備再確認(rèn)的GMP要求方法和理解不充分。

　　主要4：QC化驗(yàn)室沒有藥典分析方法確認(rèn)的原始數(shù)據(jù)。

　　WOCKHARDTLIMITED

　　2013年11月15日現(xiàn)場(chǎng)檢查，2014年發(fā)出缺陷報(bào)告

　　缺陷問題：

　　1.一個(gè)關(guān)鍵缺陷，關(guān)于GMP記錄的數(shù)據(jù)完整性，人員不在場(chǎng)時(shí)卻有該員工的數(shù)據(jù)輸入，看到文件記錄并非在同時(shí)完成，而顯示卻是在同時(shí)完成。

　　2.第二個(gè)關(guān)鍵缺陷，關(guān)于潛在產(chǎn)品污染，包括在產(chǎn)品附近使用了不適當(dāng)?shù)奈锪希?，離心機(jī)人孔處采用石棉包覆PTFE密封

　　3.一個(gè)主要缺陷，關(guān)于設(shè)備和設(shè)施、維護(hù)、設(shè)計(jì)和確認(rèn)。例子包括，壓差不適當(dāng)，與原始設(shè)計(jì)不一致，該變更未通過變更控制程序。清潔驗(yàn)證耐用性不夠，不能確認(rèn)清潔操作和維護(hù)問題，例如未能檢查襯塑料搪玻璃反應(yīng)釜完整性，特別是之后的維護(hù)。

　　RanbaxyLaboratoriesLimited

　　2014年6月27日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：

　　1.培養(yǎng)基灌裝失敗的調(diào)查不能令人滿意。

　　2.還有如下缺陷：潔凈室設(shè)計(jì)和運(yùn)行、制備控制（包括滅菌）、無菌灌裝的控制方面。

　　SRIKRISHNAPharmaceuticalsLtd.

　　2014年12月4日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：檢查期間共發(fā)現(xiàn)10個(gè)重大缺陷。主要關(guān)注的有：

　　1.藥品未能符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，但沒有拒收。特別是：1）化驗(yàn)員日常使用計(jì)算機(jī)管理員權(quán)限來設(shè)定控制時(shí)間和日期，通過倒置日期來覆蓋之前采集的不合格和/或非預(yù)期樣品結(jié)果，一直重復(fù)該做法直到樣品檢測(cè)通過和/或獲得想要的結(jié)果；2）化驗(yàn)員日常都在正式/報(bào)告檢測(cè)操作前進(jìn)行樣品溶液“試針”進(jìn)樣。這些試分析并沒有樣品制備記錄，這些試針結(jié)果沒有進(jìn)行報(bào)告，且發(fā)現(xiàn)與后續(xù)的報(bào)告結(jié)果有顯著差異；3）化驗(yàn)員日常都在正式/報(bào)告檢測(cè)操作前進(jìn)行樣品溶液“試針”進(jìn)樣，所得的原始數(shù)據(jù)圖譜文件被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常是被刪除了，無法獲取來做審核；4）化驗(yàn)員刪除不想要的和/或不合格結(jié)果（整個(gè)樣品序列），重新檢測(cè)樣品直到獲得想要的結(jié)果。

　　2.沒有遵守已建立的化驗(yàn)室控制機(jī)制。使用了電子記錄，但并不符合系統(tǒng)驗(yàn)證要求，不能保證其值得信任，及可靠和等同于紙質(zhì)記錄。

　　3.質(zhì)量協(xié)議缺失或很差。

　　4.書面生產(chǎn)和工藝控制程序沒有在進(jìn)行時(shí)被記錄。特別是，在對(duì)生產(chǎn)設(shè)施現(xiàn)場(chǎng)檢查的過程中發(fā)現(xiàn)，由質(zhì)量部門發(fā)放的不同產(chǎn)品的受控批生產(chǎn)記錄被撕毀和丟棄的太多，無法計(jì)數(shù)（TNTC）。5本批生產(chǎn)記錄被拿來與存檔的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較，確認(rèn)選來審核的這5本沒有根據(jù)SOPQA/SOP/DOC/001的要求再次發(fā)放。值得注意的是，在后續(xù)的調(diào)查中，還發(fā)現(xiàn)母版批記錄（版本號(hào)為0）被大多數(shù)質(zhì)量和生產(chǎn)部門的負(fù)責(zé)人倒簽日期。在檢查期間，上述倒簽日期的人員確認(rèn)了該情況。

　　MEDREICHLIMITED–UNITV

　　2014年5月16日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

　　缺陷問題：檢查期間共發(fā)現(xiàn)58項(xiàng)缺陷。本次檢查為2013年1月28日至2月1日檢查的跟蹤檢查。1個(gè)缺陷是關(guān)于數(shù)據(jù)造假，被列為“關(guān)鍵”。29個(gè)缺陷被定為“重大”，其中，5個(gè)是關(guān)于質(zhì)量管理水平太低（偏差管理系統(tǒng)不充分，沒有全部的記錄，沒有分類，沒有徹底的調(diào)查）；3個(gè)是關(guān)于人員（對(duì)臨時(shí)員工特別是質(zhì)量關(guān)鍵操作如目視檢查崗位的員工，沒有正式的原則）；5個(gè)是關(guān)于設(shè)備維保（除熱源的）隧道和灌裝用RABS、無菌起始物料取樣用LAF）

　　4個(gè)是關(guān)于文件記錄（文件記錄管理和數(shù)據(jù)完整性情況無法證明所記錄的行動(dòng)是真的；9個(gè)是關(guān)于生產(chǎn)（無菌和非無菌產(chǎn)品），包括交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，目視檢查過程操作很差、中控檢查操作很差（瓶重、片重和硬膠囊）、破瓶處理很差。

　　根據(jù)上表，我們可以看出，印度制藥企業(yè)的缺陷問題，主要集中于如下方面：

　　1、質(zhì)量體系缺乏或者運(yùn)行水平不能令人滿意，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制失范，質(zhì)量水準(zhǔn)堪憂。

　　2、實(shí)驗(yàn)室管理混亂，數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性難以令人相信，導(dǎo)致對(duì)其質(zhì)量體系也產(chǎn)生懷疑。

　　3、設(shè)備和設(shè)施的清潔和維護(hù)不利，既容易污染在線產(chǎn)品，也讓檢查人員對(duì)企業(yè)的管理水平產(chǎn)生懷疑。

　　4、對(duì)于過去檢查的問題整改態(tài)度不端正，認(rèn)識(shí)不深刻。在歐盟檢查缺陷報(bào)告中，多次提到既往問題沒有得到徹底糾正的情況，說明印度制藥企業(yè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的意識(shí)是不能令人放心的。

　　上述問題，在中國(guó)制藥企業(yè)內(nèi)部，也或多或少的存在，希望中國(guó)制藥企業(yè)引以為戒，有則改之，無則加勉，努力發(fā)展中國(guó)的制藥事業(yè)。

　　在2015年的FDA行業(yè)指南計(jì)劃中，F(xiàn)DA專門列出一個(gè)指南的起草計(jì)劃，就是《CGMPDataIntegrityQuestionsandAnswers》。從這一點(diǎn)也可以看到，在2015年中，歐盟和美國(guó)檢查團(tuán)隊(duì)，還會(huì)將精力集中于實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的真實(shí)性方面，希望相關(guān)企業(yè)早作準(zhǔn)備。

　　作者：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。