肺癌免疫治療餓幾頓之后再用效果更好

2020-02-22 來(lái)源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：盡管將PD-1/PD-L1抑制劑與鉑類(lèi)化療聯(lián)合使用已經(jīng)是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但不同患者臨床療效有所差異。目前對(duì)于免疫單藥治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和炎癥型免疫微環(huán)境，但它們與化療結(jié)合的相關(guān)性尚不清楚。

L858R突變患者，高劑量埃克替尼更有效且毒性可控

靶向治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的地位舉足輕重。一項(xiàng)發(fā)表于《ClinicalCancerResearch》的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR21外顯子L858R點(diǎn)突變NSCLC患者，相較于常規(guī)劑量，高劑量?？颂婺峥娠@著延長(zhǎng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS），同時(shí)不良事件相似。

研究納入的是未經(jīng)治療的EGFR突變NSCLC患者（L858R和19Del為2:1比例入組）。其中L858R突變的患者被隨機(jī)分配接受常規(guī)劑量的?？颂婺幔?25mg，每天三次；L858R-RD組）或高劑量的?？颂婺幔?50mg，每天三次；L858R-HD組）；而19Del的患者僅接受常規(guī)劑量的?？颂婺嶂委煟?25mg，每天三次；19Del-RD組），直至疾病進(jìn)展、患者死亡或不可接受的毒性。研究主要終點(diǎn)是獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估的mPFS。

結(jié)果顯示，2015年5月至2017年11月，共253例患者（L858R-RD組86例；L858R-HD組90例；19-Del-RD組77例）被納入研究。

L858R-HD組與19-Del-RD組的mPFS相似，分別為12.9個(gè)月和12.5個(gè)月，并且明顯長(zhǎng)于L858R-RD組（12.9個(gè)月vs.9.2個(gè)月，HR：0.75，95％CI：0.53-1.05）。

19-Del-RD組與L858R-RD組相比，雖然前者mPFS更長(zhǎng)但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.5個(gè)月vs.9.2個(gè)月，HR：0.80；95％CI：0.57-1.13）。

與L858R-RD組相比，L858R-HD組的客觀緩解率（ORR）更高（73％vs.48％），19Del-RD組的ORR也比L858R-RD組更高（75%vs.48％）（表1）。而3/4級(jí)不良事件發(fā)生率在三個(gè)治療組之間相似。

高劑量埃克替尼可改善伴有L858R突變NSCLC患者的mPFS和ORR，并且毒性可接受。

餓幾頓可以增強(qiáng)肺癌免疫治療效果？

通過(guò)阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）途徑來(lái)利用免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤已成為NSCLC治療的一項(xiàng)重大突破。然而，許多患者使用PD-1抑制劑沒(méi)有顯示出臨床療效。因此，探索免疫治療耐藥機(jī)制尤為關(guān)鍵。近日《NatureCancer》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，短時(shí)間的饑餓通過(guò)降低胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）的水平增強(qiáng)PD-1抑制劑治療肺癌的療效。

研究人員使用三個(gè)模型，證明了短期饑餓與PD-1抑制劑協(xié)同抑制肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。這種抗腫瘤活性與腫瘤細(xì)胞中IGF-1的減少和IGF-1受體（IGF-1R）信號(hào)通路的下調(diào)有關(guān)。對(duì)IGF-1R和PD-1的聯(lián)合抑制可協(xié)同減緩小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。

進(jìn)一步的機(jī)制探索中觀察到，這種聯(lián)合治療可招募CD8細(xì)胞，提高腫瘤內(nèi)CD8/Treg細(xì)胞的比例，從而繼發(fā)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的發(fā)生。

研究人員還在NSCLC患者中觀察到，血漿IGF-1高水平或IGF-1R高表達(dá)與PD-1抑制劑耐藥的發(fā)生相關(guān)。

該研究有力地支持了IGF-1及其通路為靶點(diǎn)的治療可與PD-1抑制劑聯(lián)合起到協(xié)同增效治療NSCLC的作用。

STING通路激活或提示免疫聯(lián)合化療治療有效

盡管將PD-1/PD-L1抑制劑與鉑類(lèi)化療聯(lián)合使用已經(jīng)是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但不同患者臨床療效有所差異。目前對(duì)于免疫單藥治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和炎癥型免疫微環(huán)境，但它們與化療結(jié)合的相關(guān)性尚不清楚。一項(xiàng)發(fā)表于《Journal of Thoracic Oncology》上的研究顯示，STING通路的激活可能具有預(yù)測(cè)NSCLC抗腫瘤免疫聯(lián)合化療臨床療效的能力。

研究者分析了兩個(gè)NSCLC隊(duì)列（未經(jīng)治療的PROSPECT隊(duì)列和復(fù)發(fā)的BATTLE-2隊(duì)列）以及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)總計(jì)1320例的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)特征。根據(jù)cGAS、磷酸化STING和STING介導(dǎo)的趨化因子CCL5和CXCL10的蛋白質(zhì)和/或mRNA表達(dá)，代表STING通路的激活，將腫瘤分類(lèi)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STING通路激活與未經(jīng)治療和復(fù)發(fā)的肺腺癌中較高水平的DNA損傷、可靶向的免疫檢查點(diǎn)和趨化因子有關(guān)。研究者觀察到具有較低STING和免疫基因表達(dá)的腫瘤顯示出較高的STK11突變頻率，同時(shí)，研究者鑒定出這些腫瘤中的一部分伴有TP53共突變的，并具有免疫和STING相關(guān)基因的高表達(dá)。

在包括腺癌和鱗癌在內(nèi)的多種NSCLC臨床前模型中，順鉑治療可增加STING通路的激活和PD-L1表達(dá)，提示了化療增強(qiáng)免疫治療的新機(jī)制。

NSCLC中的STING通路的激活可預(yù)測(cè)免疫治療療效的特征，并且該通路可通過(guò)順鉑治療得以增強(qiáng)，表明STING通路可能是免疫聯(lián)合化療潛在的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物及相關(guān)機(jī)制。

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糖皮質(zhì)激素只能作為對(duì)癥治療，只有在某些內(nèi)分泌失調(diào)的情況下，才能作為替代藥品。主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病適應(yīng)癥，詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

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本品為免疫增強(qiáng)劑，用于細(xì)胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度；也可作為急性感染時(shí)抗生素的輔助用藥。

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1.單純皰疹病毒感染：用于生殖器皰疹病毒感染初發(fā)和復(fù)發(fā)病例，對(duì)反復(fù)發(fā)作病例口服本品用作預(yù)防。 2.帶狀皰疹：服用于免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕癥病例的治療。 3.免疫缺陷者水痘的治療。

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臨床可用于用于某些抗生物素難以控制的病毒性感染和或霉菌性細(xì)胞內(nèi)感染。（如帶狀皰疹、流行性乙型腦炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等）；對(duì)于惡性腫瘤可作為輔助治療劑；免疫缺陷病（如濕疹，血小板減少，多次感染綜合癥急慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效）。

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治療侵襲性曲霉病。治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

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本品單藥適用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌(NSCLC)。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

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