慢性丙型肝炎被稱為“沉默的殺手”。我國公眾及患者對(duì)慢性丙型肝炎的認(rèn)知較差，診斷率及治療率均較低。慢性丙型肝炎的防治工作尚需進(jìn)一步改善。通過建立“三位一體”的丙型肝炎防控體系，加強(qiáng)公眾宣傳教育、通過高危人群篩查提高早期診斷率、并對(duì)已診斷的患者提供規(guī)范化的抗病毒治療有助于推動(dòng)我國丙型肝炎防治工作的發(fā)展，助力實(shí)現(xiàn)2030年消除丙型肝炎所帶來的疾病負(fù)擔(dān)這一目標(biāo)。

　　關(guān)鍵詞：丙型肝炎預(yù)防與控制直接抗病毒藥物

　　自1989年首次將非甲-非乙型肝炎正式命名為丙型肝炎以來1，丙型肝炎的防治工作已經(jīng)走過了近30年的歷程。世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，截止2017年10月，全球約有7100萬例慢性丙型肝炎患者，每年因慢性丙型肝炎所導(dǎo)致的肝硬化、肝細(xì)胞癌而死亡的患者近40萬例2。近年來，慢性丙型肝炎的治療取得了突破性的進(jìn)展，直接抗病毒藥物（DAAs）的出現(xiàn)顯著提高了慢性丙型肝炎的治愈率，使世界衛(wèi)生組織提出的于2030年消除包括丙型肝炎在內(nèi)的病毒性肝炎所帶來的疾病負(fù)擔(dān)成為可能。隨著2017年直接抗病毒藥物的上市，我國慢性丙型肝炎的防治將進(jìn)入新的歷史階段。

　　我國慢性丙型肝炎防治現(xiàn)狀

　　丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）易感。我國在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行區(qū)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1-59歲人群中抗-HCV患病率為0.43%3。由此推算，我國一般人群中HCV感染者約為560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約為1000萬例。

　　近年來我國丙型肝炎新發(fā)病例數(shù)呈明顯上升趨勢。據(jù)中國國家衛(wèi)生計(jì)生委疾病預(yù)防控制局歷年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，自2012年起，我國每年丙型肝炎新發(fā)病例數(shù)均超過20萬例。2016年全國法定傳染病疫情概況報(bào)告顯示，我國2016年丙型肝炎新發(fā)病例數(shù)為206832例，發(fā)病率為15.0886/10萬人4。

　　慢性丙型肝炎是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的重要原發(fā)疾病之一。我國繼發(fā)于乙型肝炎的肝癌疾病負(fù)擔(dān)呈下降趨勢，但繼發(fā)于丙型肝炎的肝癌疾病負(fù)擔(dān)顯著上升。如研究顯示，我國2013年繼發(fā)于丙型肝炎的肝癌死亡人數(shù)較1990年上升283.53%，死亡率升高達(dá)220.96%5。

　　丙型肝炎的防治得到了世界各國的關(guān)注。世界衛(wèi)生組織于2016年4月22日公布了《全球衛(wèi)生部門戰(zhàn)略草案——病毒性肝炎，2016-2021年》6，明確提出將于2030年消除包括丙型肝炎在內(nèi)的病毒性肝炎所帶來的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。到2030年，慢性丙型肝炎治療覆蓋80%的患者，死亡率較2015年降低65%，新發(fā)病例數(shù)減少90%。我國目前丙型肝炎的診治工作亟待提高。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，全球范圍內(nèi)慢性丙型肝炎的診斷率約為20%2，而我國HCV感染者中實(shí)際被診斷者不足3%，診斷為慢性丙型肝炎的患者中僅約50%的患者接受抗病毒治療7，我國慢丙型肝炎患者的治療率低于1.5%8。而肝臟病變程度越重的患者治療率越低，且合并HBV、HIV同樣顯著降低患者的治療率。不論是接受治療還是未行治療的患者，均期待療效更佳、耐受性更好的藥物盡快上市9。

　　加強(qiáng)防控工作，實(shí)現(xiàn)消除丙型肝炎

　　基于慢性丙型肝炎給我國帶來的沉重疾病負(fù)擔(dān)及較低的診斷率、治療率，開展針對(duì)性的防治工作迫在眉睫。針對(duì)普通公眾開展健康教育提高疾病認(rèn)知、在HCV感染高危人群中加強(qiáng)HCV篩查、在慢性丙型肝炎患者中提高藥物治療可及性這一“三位一體”的丙型肝炎防治體系有助于改善我國丙型肝炎的防控工作，從而實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織所提出的于2030年消除丙型肝炎所帶來的疾病負(fù)擔(dān)這一目標(biāo)。

　　我國公眾對(duì)慢性丙型肝炎的疾病認(rèn)知較差。而在慢性丙型肝炎患者中，與接受治療的患者相比，未進(jìn)行治療的患者對(duì)疾病及抗病毒治療的認(rèn)知更差9。加強(qiáng)宣傳和教育，提高公眾、患者對(duì)疾病本身及治療的認(rèn)知，早期診斷并進(jìn)行有效地治療是降低中國慢性丙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。

　　為提高我國丙型肝炎的診斷率，2014年7月3日中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)公布了《丙型病毒性肝炎篩查及管理》，規(guī)定在HCV感染高危人群、準(zhǔn)備進(jìn)行特殊或侵入性醫(yī)療操作的人群及肝臟生化檢測不明原因異常者中應(yīng)加強(qiáng)HCV的篩查10。認(rèn)真落實(shí)《丙型病毒性肝炎篩查及管理》這一國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)將有助于推動(dòng)我國丙型肝炎的篩查及管理工作，提高慢性丙型肝炎的診斷率，從而使患者早期治療。

　　對(duì)于已診斷為慢性丙型肝炎的患者，應(yīng)予規(guī)范化的治療。慢性丙型肝炎是一種可治愈的疾病。我國丙型肝炎防治指南（2015更新版）指出，慢性丙型肝炎的治療目標(biāo)為清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害11。慢性丙型肝炎的治愈即可阻止疾病進(jìn)展，同時(shí)因傳染源得到控制，降低他人感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)，可有效控制HCV在人群中的傳播。因此，治療在慢性丙型肝炎的防控中具有舉足輕重的地位。

　　直接抗病毒藥物的問世為慢性丙型肝炎的治療帶來了新突破，開創(chuàng)了丙型肝炎治療新時(shí)代12。自2017年以來，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)鹽酸達(dá)拉他韋片、阿舒瑞韋軟膠囊、西美瑞韋膠囊、索磷布韋片、奧比帕利片（每片含奧比他韋12.5mg、帕立瑞韋75mg和利托那韋50mg）、達(dá)塞布韋片等直接抗病毒藥物上市，用于成人慢性丙型肝炎的治療。

　　臨床研究顯示，直接抗病毒藥物在中國慢性丙型肝炎患者中具有良好的療效。中國III期臨床研究（AI447-036研究）評(píng)估了達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋24周方案在基因1b型慢性丙型肝炎患者的治療中的療效及安全性。該項(xiàng)開放性、3期臨床研究中共計(jì)納入159例（中國大陸，127例；韓國，17例，中國臺(tái)灣地區(qū)，15例）干擾素不耐受/不適合的基因1b型慢性丙型肝炎患者，主要研究終點(diǎn)為治療24周后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR24）。結(jié)果顯示，達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋治療后丙型肝炎病毒載量下降迅速，治療2周后，HCVRNA定量平均下降達(dá)5.15log10IU/mL；治療4周后，高達(dá)85.5%的患者HCVRNA未測出。達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋24周方案在全部入選患者中SVR24為91.2%，在中國基因1b型慢性丙型肝炎患者中SVR24為91.3%，在無基線NS5A耐藥相關(guān)變異的患者中SVR24高達(dá)98.6%13。

　　在2017年APASL（亞太肝臟病研究學(xué)會(huì)）年會(huì)中公布的一項(xiàng)III期臨床研究中，評(píng)估了奧比帕利片+達(dá)塞布韋在亞洲地區(qū)基因1b型慢丙型肝炎患者中的療效及安全性。該研究共計(jì)納入650例基因1b型慢丙型肝炎患者（中國大陸地區(qū)，n=410；韓國，n=120；中國臺(tái)灣，n=120）。結(jié)果顯示，奧比帕利片+達(dá)塞布韋12周方案在所有研究對(duì)象中的SVR12為99.5%；在中國基因1b型慢丙型肝炎患者中的SVR12為99%，在韓國及中國臺(tái)灣基因1b型患者中的SVR12均為100%14。

　　直接抗病毒藥物的上市及廣泛應(yīng)用將有助于推動(dòng)我國丙型肝炎的防控工作的發(fā)展。通過采用以治療作為丙型肝炎的預(yù)防措施并聯(lián)合降低丙型肝炎感染的其他措施，可顯著降低丙型肝炎的發(fā)病率，從而實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織所提出的清除丙型肝炎疾病負(fù)擔(dān)的這一目標(biāo)。而療效更佳及安全性更好的直接抗病毒藥物是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的基石15。“治療即預(yù)防”這一理念在直接抗病毒藥物時(shí)代丙型肝炎防控中的地位尤為突出。

　　直接抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎注意事項(xiàng)

　　1.重視HCV基因型的檢測HCV基因易變異，目前至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型。不同基因型HCV間存在較大的核苷酸序列多樣性，所表達(dá)的直接抗病毒藥物作用靶蛋白氨基酸序列存在一定的差異16，導(dǎo)致直接抗病毒藥物對(duì)不同基因型HCV的抑制作用存在明顯差異17。因此，在直接抗病毒藥物的臨床應(yīng)用中需重視基因型及亞型的檢測。我國慢性丙型肝炎患者HCV基因型以1b型為主（56.8%），其次為2a或2c型（15.2%）、6a或6b型（5.7%）、3b型（5.2%）、3a型（3.5%）18。AASLD（美國肝臟病研究學(xué)會(huì)）丙型肝炎檢查、管理及治療指南（2016版）指出，所有慢性HCV感染者均應(yīng)推薦開始治療，除非即使經(jīng)抗HCV治療、肝移植等并不能改善其較短的生命預(yù)期，并推薦行HCV基因型檢測以指導(dǎo)最合適的抗病毒治療方案19。中外指南均推薦按照HCV基因型選擇合適的直接抗病毒治療方案11，19。但隨著泛基因型直接抗病毒藥物的上市，及不同直接抗病毒藥物組合方案的應(yīng)用，基因型對(duì)抗病毒方案選擇的作用將可能逐漸變得不那么重要。如2017年8月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)泛基因型直接抗病毒藥物Glecaprevir（NS3/4A蛋白酶抑制劑）/Pibrentasvir（NS5A抑制劑）上市，該方案可用于所有基因型的無肝硬化或代償期肝硬化（Child-PughA）的慢性丙型肝炎患者的治療20。

　　2.重視治療安全性及潛在藥物間相互作用的評(píng)估真實(shí)世界研究顯示，80%的慢性丙型肝炎患者存在合并用藥21，而在老年患者中存在合并用藥的患者比例更高22。直接抗病毒藥物與某些合并用藥存在藥物間相互作用，將可能增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或可影響抗病毒治療療效。世界衛(wèi)生組織丙型肝炎篩查、護(hù)理、治療指南（2016版）指出23，治療前應(yīng)基于患者詳細(xì)臨床資料、合并用藥及所處方的治療方案評(píng)估不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治理前應(yīng)評(píng)估潛在的藥物間相互作用，并選用藥物間相互作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小的治療方案。臨床醫(yī)生在處方前可參考英國利物浦大學(xué)肝炎藥物相互作用數(shù)據(jù)庫以了解直接抗病毒藥物與合并用藥間的相互作用，提高治療安全性。

　　直接抗病毒藥物雖具有良好的安全性，但在治療期間仍應(yīng)重視相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查的監(jiān)測，了解有無治療相關(guān)不良事件的發(fā)生，以便及時(shí)對(duì)癥處理或調(diào)整治療方案。如在應(yīng)用含阿舒瑞韋方案的患者中需要經(jīng)常地監(jiān)測肝酶和膽紅素，直到完成治療。如治療過程中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高超過10倍正常值上限（ULN）或者ALT水平升高>5×ULN且總膽紅素>2×ULN，應(yīng)立即停用阿舒瑞韋且不再使用。

　　此外，在應(yīng)用奧比帕利片+達(dá)塞布韋治療慢性丙型肝炎時(shí)，同樣需監(jiān)測肝功能的變化。FDA曾于2015年10月22日發(fā)文警告，應(yīng)用奧比帕利片治療慢性丙型肝炎患者將可能出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷，在進(jìn)展性肝臟疾病的患者中更為常見24。

　　3.重視耐藥相關(guān)替換對(duì)療效的影響部分慢性丙型肝炎患者經(jīng)直接抗病毒藥物治療后仍可能并不能獲得治愈?；€耐藥相關(guān)替換是導(dǎo)致直接抗病毒藥物治療失敗的重要原因之一25。HCV為單股正鏈的RNA病毒，由于HCVRNA聚合酶的低保真性及體內(nèi)HCV病毒復(fù)制極快，人體感染HCV后體內(nèi)將可能不斷產(chǎn)生核苷酸序列突變的病毒株。大部分的突變病毒株將可能被宿主免疫系統(tǒng)清除或因編碼蛋白的功能缺失而失去復(fù)制能力。但仍有部分突變病毒可在宿主體內(nèi)持續(xù)存在，由突變的病毒株所編碼的直接抗病毒藥物作用靶點(diǎn)的關(guān)鍵位點(diǎn)其氨基酸被替換，從而可降低直接抗病毒藥物的抗病毒活性，稱之為耐藥相關(guān)替換26，27。針對(duì)NS3蛋白酶抑制劑的常見耐藥相關(guān)替換有Q80K、Q80R、S122R、R155K等；NS5A抑制劑常見的耐藥相關(guān)替換有L31F、L31M、L31V、Y93H等，NS5B抑制劑常見的耐藥相關(guān)替換有C316N等28。

　　NS5A耐藥相關(guān)替換在臨床實(shí)踐中具有重要的意義，NS5A耐藥相關(guān)替換在慢性丙型肝炎患者中可持續(xù)存在，常超過2年以上。接受含NS5A抑制劑治療后失敗的慢丙型肝炎患者中，約75%-90%的患者存在NS5A耐藥相關(guān)替換29。亞太肝臟研究學(xué)會(huì)公布的丙型肝炎治療指南指出，在接受達(dá)拉他韋/阿舒瑞韋治療前應(yīng)進(jìn)行NS5A耐藥相關(guān)替換的檢測30。因耐藥相關(guān)替換而導(dǎo)致治療失敗的慢性丙型肝炎患者可考慮延長治療療程或加用利巴韋林予以治療，或換用其他作用機(jī)制的直接抗病毒藥物25，29。而更高抗病毒活性、高耐藥屏障的直接抗病毒藥物的上市，為既往經(jīng)直接抗病毒藥物治療失敗患者的治療提供了新的選擇。2017年7月FDA批準(zhǔn)索磷布韋/Velpatasvir（NS5A抑制劑）/Voxilaprevir（NS3/4A蛋白酶抑制劑）固定復(fù)方制劑上市。臨床研究顯示，索磷布韋/Velpatasvir/Voxilaprevir12周方案在既往經(jīng)NS5A治療失敗的慢性丙型肝炎患者中，SVR12高達(dá)96%31。

　　慢性丙型肝炎給我國帶來了沉重的疾病負(fù)擔(dān)。為實(shí)現(xiàn)2030年消除丙型肝炎所帶來的疾病負(fù)擔(dān)，需政府、醫(yī)務(wù)人員多級(jí)聯(lián)動(dòng)，建立丙型肝炎防控體系。通過健康教育提高公眾及患者對(duì)疾病認(rèn)知、通過高危人群篩查提高早期診斷率，并予患者提供及時(shí)有效的抗病毒治療這一“三位一體”的丙型肝炎防控體系的建立有助于推動(dòng)我國丙型肝炎防控事業(yè)的發(fā)展。