磷丙替諾福韋（TAF）在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用價(jià)值

2017-05-06 來(lái)源：國(guó)際肝病標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：我國(guó)香港中文大學(xué)陳力元教授在會(huì)議上報(bào)告了上述兩項(xiàng)研究中，完成雙盲階段研究的患者換用TAF治療24周，其腎臟和骨骼參數(shù)的變化和病毒抑制效果的維持（摘要號(hào)：PS-041）。

　　2017年4月20日，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了2017版最新乙型肝炎管理指南，其中對(duì)于初治慢乙肝患者的一線首選核苷（酸）類似物（NA）治療方案，在原有的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）之外，EASL指南增加了磷丙替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）。

　　由于慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱慢乙肝）的主要治療目標(biāo)是延緩和減少疾病進(jìn)展和肝功能衰竭，肝硬化失代償，肝細(xì)胞癌（HCC）及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生存和生活質(zhì)量，長(zhǎng)期抑制HBV DNA水平成為當(dāng)前治療策略的主要終點(diǎn)。根據(jù)更新的指南，在NA長(zhǎng)期治療中應(yīng)選擇安全性得到優(yōu)化的方案，特別是對(duì)于合并疾病增加的老年慢乙肝患者。指南還推薦，對(duì)于患有腎臟疾病或骨骼疾病和/或有發(fā)生上述疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，特別是曾經(jīng)有過(guò)核苷（nucleoside）類似物暴露的人群，應(yīng)首選TAF治療。

　　TAF已在美國(guó)、歐洲和日本等地獲批，主要基于兩項(xiàng)III期、隨機(jī)雙盲，以TDF為活性對(duì)照的非劣效性研究（108研究和110研究）。這兩項(xiàng)研究的96周結(jié)果于4月20日在本次EASL大會(huì)（ILC2017）上公布，而TAF在中國(guó)的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展中（尚未在我國(guó)獲得批準(zhǔn)上市）。下文帶您詳細(xì)了解在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD）和EASL等頂級(jí)肝病學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)道的最新臨床研究數(shù)據(jù)。

　　慢乙肝的疾病負(fù)擔(dān)和當(dāng)前治療推薦

　　目前全球約有2.4億慢性HBV感染者，如果不治療，其中約1/4將死于肝硬化、HCC。每年約有65萬(wàn)人死于慢乙肝及相關(guān)并發(fā)癥。我國(guó)約有慢性HBV感染者9300萬(wàn)人，其中慢乙肝患者約2000萬(wàn)例。

　　目前已達(dá)成共識(shí)，慢乙肝的治療目標(biāo)是減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量和生存。而要實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，需要最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制。初治患者在使用NA治療時(shí)，應(yīng)首選強(qiáng)效高耐藥屏障藥物，如TDF、ETV以及最新被寫入EASL指南的TAF。

　　以TDF為例，治療8年的意向性治療分析顯示，分別有58%的HBeAg陽(yáng)性患者和75%的HBeAg陰性患者的HBV DNA低于檢測(cè)下限（＜69 IU/mL），而根據(jù)on-treatment分析，TDF治療8年，98%的HBeAg陽(yáng)性患者和99.6%的HBeAg陰性患者實(shí)現(xiàn)了病毒學(xué)應(yīng)答，并且未檢測(cè)到TDF相關(guān)耐藥。TDF的整體耐受性和安全性很好，治療8年時(shí)，2.2%的患者出現(xiàn)血肌酐升高≥0.5 mg/dL，1.7%的患者有過(guò)一過(guò)性低磷血癥。

　　臨床實(shí)踐中，盡管在TDF治療期間可能有少數(shù)患者出現(xiàn)腎臟事件和骨質(zhì)疏松，不過(guò)據(jù)分析，很多相關(guān)事件可能與不規(guī)范的臨床實(shí)踐，以及不依從指南推薦的給藥方案和說(shuō)明書中列出的其他注意事項(xiàng)等有關(guān)，如治療前未對(duì)患者的病史和治療史進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，對(duì)患者腎臟和骨骼狀況及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素不了解，治療時(shí)也未根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率等指標(biāo)調(diào)整用藥劑量等。

　　由于慢乙肝患者逐漸變老，合并癥會(huì)越來(lái)越多。一項(xiàng)來(lái)自1334例慢乙肝患者的隊(duì)列研究顯示，在總體人群中，慢性腎?。–KD）的發(fā)生率為7.2%，在年齡超過(guò)65歲的患者中發(fā)生率為14%，合并高血壓/糖尿病的患者比例更是達(dá)到了25%。加之慢乙肝患者需要長(zhǎng)期甚至是無(wú)限期服藥，所以對(duì)抗病毒藥物的安全性要求越來(lái)越高。

　　96周數(shù)據(jù)顯示TAF的強(qiáng)效抗病毒和改善腎臟、骨骼安全標(biāo)志物

　　TAF與TDF均為替諾福韋（TFV）的前藥（圖1）。TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好，血漿中的半衰期為90 min（TDF為0.4 min），相比TDF更能有效地將TFV送達(dá)到肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞中，TAF被分解成為有活性的代謝產(chǎn)物，二磷酸替諾福韋。要達(dá)到相同活性代謝產(chǎn)物濃度所需的給藥劑量，TAF僅為TDF的約1/10（25 mg vs 300 mg），這使得TFV在血液中的系統(tǒng)暴露量減少了89%。

　　圖1. 磷丙替諾福韋概況

　　108研究和110研究的設(shè)計(jì)方案相同。前者納入了425例HBeAg陰性慢乙肝患者，后者納入了873例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者?；颊甙?∶1的比例隨機(jī)接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治療。本次會(huì)議上，意大利比薩大學(xué)Brunetto教授和英國(guó)國(guó)王學(xué)院醫(yī)院Agarwal教授分別報(bào)告了TAF治療HBeAg陰性慢乙肝和HBeAg陽(yáng)性慢乙肝96周的療效和安全性結(jié)果（摘要號(hào)：PS-042和FRI-153）。

　　TAF治療慢乙肝96周維持高效

　　之前48周的數(shù)據(jù)顯示，TAF的抗病毒療效不劣于TDF。治療48周時(shí)，HBeAg陰性人群實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例在TAF組和TDF組分別為94.0%和92.9%，HBeAg陽(yáng)性人群的應(yīng)答比例在TAF組和TDF組分別為63.9%和66.8%（P=0.25）。

　　治療96周，HBeAg陰性人群的病毒學(xué)應(yīng)答率在TAF組和TDF組分別為90%和91%（校正后的差異為0.6%，P=0.84）；HBeAg陽(yáng)性人群的病毒學(xué)應(yīng)答率在TAF組和TDF組分別為73%和75%（校正后的差異為2.2%，P=0.47）。兩組的病毒學(xué)應(yīng)答數(shù)據(jù)如圖2所示。

　　圖2. TAF與TDF治療慢乙肝患者48周和96周的病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA＜29 IU/mL）

　　TAF組有更多的患者實(shí)現(xiàn)血清ALT復(fù)常，按中心實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，96周時(shí)ALT復(fù)常率在HBeAg陰性人群為81% vs. 71%（P=0.035），在HBeAg陽(yáng)性人群為75%vs.68%（P=0.017）。HBeAg清除率在兩組相似。在108研究中（HBeAg陰性人群）TAF組有1例患者出現(xiàn)HBsAg清除并在治療80周時(shí)出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，在110研究中（HBeAg陽(yáng)性人群）TAF組有7例患者出現(xiàn)HBsAg清除并有6例實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，TDF組有4例患者出現(xiàn)HBsAg清除但沒(méi)有患者實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

　　TAF治療慢乙肝96周骨骼及腎臟的安全標(biāo)志物改善

　　之前48周的數(shù)據(jù)顯示，TAF的骨骼和腎臟的安全標(biāo)志物與TDF相比有所改善，這個(gè)效果持續(xù)到了治療96周。與TDF相比，TAF組患者96周的髖關(guān)節(jié)和脊柱的骨礦物質(zhì)密度（BMD）較基線的下降更少，eGFR的下降更少，腎小管標(biāo)志物的變化更少（圖3、表1）。兩組的不良事件發(fā)生率相似，因不良事件停藥和3~4級(jí)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率低。根據(jù)TAF產(chǎn)品說(shuō)明書，TAF最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%）為頭痛、腹痛、乏力、咳嗽、惡心和后背疼痛。

　　圖3. TAF和TDF治療期間患者髖關(guān)節(jié)（hip）和脊柱（spine）骨礦物質(zhì)密度的變化

　?。ㄉ蠄D：HBeAg陰性患者，下圖：HBeAg陽(yáng)性患者；可見(jiàn)TAF組的BMD下降更少，而且這個(gè)差異在96周更加明顯）

　　表1. TAF和TDF治療期間患者腎功能指標(biāo)的變化

　　TDF換用TAF后骨骼和腎臟安全性數(shù)據(jù)改善

　　我國(guó)香港中文大學(xué)陳力元教授在會(huì)議上報(bào)告了上述兩項(xiàng)研究中，完成雙盲階段研究的患者換用TAF治療24周，其腎臟和骨骼參數(shù)的變化和病毒抑制效果的維持（摘要號(hào)：PS-041）。截止分析時(shí)，分別有206例HBeAg陰性患者和335例HBeAg陽(yáng)性患者完成了96周的治療并換用TAF開(kāi)放標(biāo)簽治療。

　　結(jié)果顯示，TDF換用TAF治療24周（n=180），患者的肌酐清除率顯著改善，與96周相比P=0.02，TAF繼續(xù)治療的患者的肌酐清除率維持穩(wěn)定（圖4）。同樣，在BMD方面，TDF換用TAF治療24周后也表現(xiàn)出顯著改善，與96周相比P＜0.001（圖5），TAF繼續(xù)治療組則維持穩(wěn)定。病毒學(xué)抑制方面，兩個(gè)人群都表現(xiàn)出持續(xù)的強(qiáng)效病毒抑制。

　　總結(jié)

　　TAF在維持強(qiáng)效抑制病毒作用的同時(shí)，表現(xiàn)出更高的ALT復(fù)常率以及對(duì)腎臟和骨骼安全性指標(biāo)的影響更少。此外在臨床試驗(yàn)中，TDF換用TAF治療僅24周，患者的BMD和肌酐清除率表現(xiàn)出顯著性改善。未來(lái)將會(huì)有更多的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，或?qū)槿绾螌?shí)現(xiàn)最佳的長(zhǎng)期安全管理提供更多信息。我們期待未來(lái)有更多TAF在初治以及經(jīng)治人群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)，幫助臨床制訂更有效和更安全的治療策略。