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無干擾素時代HBV/HCV、HIV/HCV合并感染的管理變革

摘要:沒有患者因不良事件(AEs)停止治療。3~4級AE發(fā)生率<1%。四例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重AEs,均與治療藥物無關(guān)。最常報(bào)告的AEs(≥5%的患者)為頭痛、上呼吸道感染和疲勞。

   直接抗病毒藥物(DAAs)的問世改變了藥品所在國家的慢性丙型肝炎治療的格局,使大家看到了全球“消除”丙型肝炎的可能性。與此同時,所謂的“特殊人群”的挑戰(zhàn)也發(fā)生了變化,例如由于有共同傳播途徑而常見的HBV或HIV合并感染人群:一方面,HBV/HCV合并感染者成為DAAs治療時必須重視的問題,尤其是在乙肝感染基數(shù)較大的地區(qū)如我國;另一方面,干擾素時代的難治人群,如HIV/HCV合并感染患者在DAAs治療時代并不“難治”,但出現(xiàn)了新的管理要求,如藥物相互作用。在2017年歐洲肝臟研究學(xué)會年會(ILC2017)以及其他頂級學(xué)術(shù)會議上報(bào)告的新數(shù)據(jù)為這些問題提供了新的管理思路。

  HBV/HCV合并感染患者的DAAs治療進(jìn)展
 
  流行病學(xué)及患者特征
 
  全球范圍內(nèi),丙型肝炎患者中合并感染HBV的比例為5%~10%,美國估計(jì)為1.4%,中國估計(jì)為3%~3.5%(若以全國有860萬丙型肝炎患者計(jì)算,則我國有25.8萬~30.1萬HBV/HCV合并感染者)。
 
  當(dāng)有HBV合并感染時,患者HBV DNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測值,而HCV多為肝病進(jìn)展的主要因素。盡管HCV單獨(dú)感染本身很少引起重型肝炎,但若合并HBV(或有其他危險因素時),患者有更高幾率發(fā)展為重型肝炎。特別是在兩種病毒均復(fù)制時,肝病進(jìn)展、發(fā)生失代償和發(fā)生肝癌的風(fēng)險增加。國際權(quán)威指南,如AASLD和EASL指南均認(rèn)為,這類患者有著迫切的治療需求,應(yīng)給予優(yōu)先治療。
 
  管理注意事項(xiàng)
 
  近年來,陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)告HBV/HCV合并感染的患者在接受DAAs治療及清除HCV后,出現(xiàn)了HBV再激活和肝炎發(fā)作,美國FDA也就這一問題發(fā)出了黑框警告。目前認(rèn)為,HBV再激活最常見于HBsAg陽性的患者,在單獨(dú)抗-HBc陽性患者中少見。
 
  AASLD指南建議,在進(jìn)行DAAs治療前,必須檢測HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。對于HBsAg陽性的患者,在給予DAAs治療前還應(yīng)檢測其HBV DNA水平,如其達(dá)到治療指征,則在DAAs治療前或期間應(yīng)給予抗HBV治療。對于HBsAg陽性但未接受抗HBV治療的患者(HBV DNA水平低或檢測不到),在給予DAAs治療后應(yīng)立即定期檢測HBV DNA水平,對于有治療指征的患者給予抗HBV治療。對于抗-HBs抗體陽性和抗-HBc抗體陽性患者,治療期間應(yīng)密切監(jiān)測ALT水平。而在DAAs方案選擇上,則應(yīng)遵循HCV單獨(dú)感染患者的治療原則。
 
  HBV/HCV合并感染患者的治療進(jìn)展
 
  在本屆EASL上,我國臺灣學(xué)者報(bào)告了一項(xiàng)全口服方案來迪派韋索磷布韋(ledipasvir/sofosbuvir,LDV/SOF;尚未在中國大陸獲批上市)12周方案在慢性HCV/HBV合并感染患者中的療效和安全性的研究結(jié)果。
 
  這項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心研究納入了111例基因型(GT)1型2型HCV慢性感染、合并感染HBV(血清HBsAg陽性)且已有6個月以上未接受HBV治療,33%為經(jīng)治,16%合并肝硬化,給予LDV 90 mg/SOF 400 mg(QD)治療12周。研究的主要終點(diǎn)為治療結(jié)束后12周的持久病毒學(xué)應(yīng)答(SVR12)或出現(xiàn)了導(dǎo)致停藥的不良事件。次要終點(diǎn)包括HBV DNA與基線相比的變化以及需要抗HBV治療的患者比例。
 
  所有這些患者均取得了SVR12(100%),不管是何種基因型,是否接受過抗HCV治療或合并肝硬化,見圖1。
 
  圖1. HBV/HCV合并感染患者接受LDV/SOF治療12周的SVR12
 
  HBV DNA均值變化范圍為 ﹣0.06 log10 (第1周)到+ 0.49 log10(第4次訪視)。70例(63%)患者出現(xiàn)了乙肝再激活,HBV DNA 升高> 10×基線水平或HBV DNA≥LLOQ,5位患者(5%)出現(xiàn)ALT≥2×基線水平,到研究結(jié)束為止,2例患者啟動了抗HBV治療。多因素分析顯示,與HBV DNA升高10倍以上且ALT≥2倍ULN有關(guān)的因素有基線ALT水平和HBV DNA均值水平。
 
  沒有患者因不良事件(AEs)停止治療。3~4級AE發(fā)生率<1%。四例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重AEs,均與治療藥物無關(guān)。最常報(bào)告的AEs(≥5%的患者)為頭痛、上呼吸道感染和疲勞。
 
  2016年10月,美國FDA發(fā)布了一項(xiàng)安全警告,認(rèn)為HBV/HCV合并感染的患者使用DAAs抗HCV治療有可能會導(dǎo)致HBV激活,甚至可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟疾病和死亡發(fā)生。因此,F(xiàn)DA要求所有DAAs在藥物說明書中增加黑框警告:在開始DAAs治療之前,應(yīng)對HBV感染狀況進(jìn)行篩查,證實(shí)合并感染者在治療期間和治療后隨訪期間,應(yīng)注意監(jiān)測是否發(fā)生HBV再激活。
 
  根據(jù)本項(xiàng)研究和其他研究,全口服、無干擾素的方案表現(xiàn)出很好的耐受性和顯著的療效,這支持其在HCV/HBV合并感染患者中的潛在應(yīng)用。
 
  無干擾素時代HIV/HCV合并感染患者的管理
 
  流行病學(xué)及患者特征
 
  HIV感染人群中HCV的流行率為10%~15%。而在感染HIV的靜脈吸毒患者中,HCV感染率超過50%。全球估計(jì)有400萬~500萬HIV/HCV合并感染患者。在我國,一般人群的抗-HCV流行率約為0.43%,但在艾滋病患者中,抗-HCV抗體陽性率可達(dá)60%~90%,估計(jì)HIV/HCV合并感染患者數(shù)量達(dá)42萬~63萬。此外,近來的研究顯示,HIV/HCV合并感染患者在獲得SVR后有較高的HCV再感染風(fēng)險。
 
  不管抗HIV治療是否有效,HIV感染導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展更為迅速,可發(fā)展為重型肝炎,并且肝硬化、終末期肝病和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較高。因此這類人群有著迫切的治療需求,屬于應(yīng)優(yōu)先治療的人群。
 
  無干擾素方案治療HIV/HCV合并感染患者的指南建議
 
  HIV/HCV合并感染患者對基于干擾素的治療方案應(yīng)答不佳,而且由于藥物相互作用的問題,第一代蛋白酶抑制劑與干擾素/利巴韋林的三聯(lián)方案對這類人群的療效也差強(qiáng)人意,因此屬于“難治性”人群。
 
  然而在無干擾素DAAs聯(lián)合治療時代,HIV/HCV合并感染患者在接受抗HCV治療時的管理可能要容易一些。AASLD指南明確表示,”HIV/HCV合并感染患者應(yīng)采取與HCV單獨(dú)感染患者相同的治療和再治療方案“,EASL指南同樣建議,“HIV/HCV合并感染患者可采取與HCV單獨(dú)感染患者相同的無干擾素方案,因?yàn)橹委煹牟《緦W(xué)結(jié)果是相同的。”
 
  可選方案如:來迪派韋索磷布韋(LDV/SOF)12周方案(ION-4研究,基因1型)、索磷布韋維帕他韋(SOF/velpatasvir)12周方案(ASTRAL-5研究,1~4基因型)、索磷布韋+達(dá)拉他韋(daclatasvir)方案(ALLY-2研究,1~4基因型)、grazoprevir/elbasvir(C-EDGE共感染研究,基因1/4型)等多種方案治療HIV/HCV合并感染患者,SVR均超過95%。另外,SOF/RBV治療24周或SOF/RBV +Peg-IFN治療12周方案,也能獲得較高的SVR率。目前這些療法尚未在中國大陸上市。
 
  加強(qiáng)對藥物相互作用的認(rèn)識和管理
 
  每一例患者在接受DAAs治療前都必須要評估DAAs與其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險,這一點(diǎn)對HIV/HCV合并感染患者尤為關(guān)鍵??鼓孓D(zhuǎn)錄酶治療(ART)對HIV感染患者有著極為重要的意義,對合并感染患者的抗HCV治療是在已有ART方案上的疊加。醫(yī)生應(yīng)該對相對于每個DAAs方案所禁用、不推薦使用或需要劑量調(diào)整的ART藥物有清晰的認(rèn)識,并選擇合適的DAAs方案(表1)。顯然此時,覆蓋全基因型、藥物相互作用少的治療方案或許會給臨床應(yīng)用帶去更大的便利。
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