CHB自然史重新命名

 

　　1.HBeAg陽(yáng)性慢性感染：過(guò)去稱之為免疫耐受階段，該階段盡管ALT水平正常，肝組織很少有或沒(méi)有炎癥或纖維化，但HBV DNA整合和克隆到肝細(xì)胞內(nèi)比較常見(jiàn)，因而仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌的高風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　2. HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎：以血清HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA和ALT顯著升高，肝組織明顯炎癥壞死和肝纖維化為特征；

 

　　3. HBeAg陰性慢性感染：過(guò)去稱之為非活動(dòng)性攜帶者，指HBeAb陽(yáng)性，ALT水平正常，肝組織輕度或沒(méi)有炎癥或纖維化的患者。這部分患者發(fā)展為肝硬化肝癌的機(jī)率較低，但常發(fā)展為慢性肝炎。通常這部分患者血清HBsAg滴度較低(<1,000 IU/ml)。

 

　　4. HBeAg陰性慢性肝炎：HBeAg陰性，但ALT反復(fù)波動(dòng)，肝組織有炎癥和纖維化，這部分患者大部分會(huì)伴有HBV前C區(qū)和C區(qū)的變異，疾病自行緩解的機(jī)率很低。

 

　　5. HBsAg陰性患者，過(guò)去稱之為隱匿性HBV感染，這部分患者血清中不能檢測(cè)出HBsAg，并且在大部分情況下，不能檢測(cè)出HBV DNA，但肝組織中可以檢測(cè)出HBV DNA或HBV cccDNA。如果患者HBsAg消失發(fā)生在已經(jīng)肝硬化之后，仍有肝硬化持續(xù)進(jìn)展甚至肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在免疫抑制情況下，HBV可能出現(xiàn)重新活躍。

 

　　治療終點(diǎn)

 

　　在已發(fā)生HBeAg消失或者血清轉(zhuǎn)換的的患者，指南指出停止核苷治療后反跳和發(fā)生肝炎機(jī)率較高，因此，不建議將HBeAg的應(yīng)答情況作為停藥指標(biāo)。而把HBsAg消失作為最佳的治療終點(diǎn)，稱為“功能性治愈”。 盡管目前治療不能清除cccDNA和已經(jīng)與肝細(xì)胞整合的HBV DNA，但HBsAg的清除對(duì)患者安全停藥和長(zhǎng)期預(yù)后都有明顯的益處，但HBsAg清除后也需要監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)變化，仍有肝細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（約0.55%）。

 

　　對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性肝炎獲得穩(wěn)定的HBeAg血清轉(zhuǎn)換至少鞏固治療12個(gè)月，HBeAg陰性慢性肝炎HBV DNA持續(xù)3年以上低于檢測(cè)下限，也可以考慮停藥，但停藥后都必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能和病毒學(xué)指標(biāo)變化。

 

　　無(wú)創(chuàng)性肝瞬時(shí)彈性成像的意義

 

　　指南明確提出對(duì)于HBV慢性感染，ALT正常，肝硬度>9Kpa；或者ALT上升低于5x ULN，而肝硬度>12Kpa患者，可以考慮為重度肝纖維化或肝硬化。針對(duì)這部分患者，應(yīng)該進(jìn)行抗病毒治療。建議對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性感染患者每6-12月進(jìn)行一次肝纖維化程度評(píng)價(jià)；HBeAg陰性且HBV DNA<2,000 IU/ml的慢性感染者，最低2年進(jìn)行一次肝纖維化程度評(píng)價(jià)；HBeAg陰性且HBV DNA≥ 2,000 IU/ml的慢性感染者，第一年每3月進(jìn)行一次肝纖維化程度評(píng)價(jià)，隨后每6月進(jìn)行一次肝纖維化程度評(píng)價(jià)。

 

　　抗病毒藥物選擇

 

　　對(duì)于核苷類藥物，指南明確推薦ETV、TDF和TAF作為單藥治療的優(yōu)先選擇藥物，不推薦LAM、 ADV和 TBV。而在TDF應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)注意腎功能和骨密度變化情況。對(duì)于年齡>60歲，存在骨骼疾病或腎臟損傷的患者，優(yōu)先選擇ETV和TAF治療。 對(duì)于eGFR<50 ml/min的患者，ETV需要調(diào)整用量，而TAF對(duì)于正在進(jìn)行血液透析且肌酐清除率（CrCl）<15 ml/min的成人或者青少年（年齡至少>12歲并體重>35kg），CrCl≥15 ml/min，均不需調(diào)整劑量。

 

　　對(duì)于長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合核苷類藥物，或者核苷經(jīng)治后加用或換用長(zhǎng)效干擾素治療，該指南認(rèn)為盡管一些研究顯示在HBeAg陽(yáng)性患者可以取得一定療效，但仍然需要對(duì)其安全性和有效性，以及經(jīng)濟(jì)投入和收益進(jìn)行更加充分的研究和評(píng)價(jià)，因此，對(duì)于長(zhǎng)效干擾素初始聯(lián)合核苷類藥物，或者核苷經(jīng)治后加用或換用長(zhǎng)效干擾素方案不予推薦。

 

　　合并HCV感染患者

 

　　對(duì)于HBsAg陽(yáng)性，沒(méi)有乙肝活動(dòng)的HCV患者進(jìn)行DAA治療時(shí)，指南建議同時(shí)進(jìn)行核苷類抗乙肝病毒的預(yù)防性治療，療程可以延續(xù)到停止DAA治療后12周；對(duì)于HBsAg陰性， HBc抗體陽(yáng)性的DAA治療患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT變化情況，出現(xiàn)HBV再激活，立即核苷類抗乙肝病毒治療。

 

　　急性乙肝患者

 

　　指南認(rèn)為，超過(guò)95%的成人急性乙型肝炎會(huì)充分自然恢復(fù)，因此不需要抗病毒治療，只有重型肝損傷患者，如凝血酶原時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，甚至需要肝移植患者需要采用核苷類治療。

 

　　孕婦

 

　　對(duì)于已經(jīng)服用其他核苷類藥物的孕婦建議換用TDF繼續(xù)治療，而對(duì)于病毒含量高(>200,000 IU/ml),或者HBsAg水平>4 log10 IU/ml的孕婦建議在妊娠24-28周開(kāi)始預(yù)防性TDF抗病毒治療，直到妊娠終止后12周以上。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性未治療或者正在采用TDF進(jìn)行治療的患者，不禁忌進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

 

　　HBV新的生物標(biāo)記物

 

　　HBcrAg（Hepatitis B core-related antigen），乙肝核心抗原相關(guān)抗原是一個(gè)復(fù)合的來(lái)源于前C/C區(qū)的多種抗原的生物標(biāo)志物，現(xiàn)已證實(shí)，血清HBcrAg水平可能部分反映肝細(xì)胞肝內(nèi)DNA和cccDNA含量，特別是在HBeAg陽(yáng)性患者。目前絕大部分有關(guān)HBcrAg的研究是在日本完成，還需要在更大范圍更多人群中研究證實(shí)。

 

　　HBV RNA，可在前基因組RNA包膜病毒顆粒形成過(guò)程中釋放入外周血，研究證實(shí)HBV RNA動(dòng)態(tài)變化與干擾素或者核苷類抗病毒治療后HBeAg消失有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)；同時(shí)，對(duì)于預(yù)測(cè)停藥后病毒反彈也非常有益。但這些研究結(jié)果還有待更深入廣泛的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

 

　　綜上所述，指南對(duì)臨床上一些難點(diǎn)和疑點(diǎn)進(jìn)行了重新定義和給出了一些新的指導(dǎo)意見(jiàn)，但仍有很多問(wèn)題亟待解決，比如：如何對(duì)HBeAg陰性慢性感染者進(jìn)行治療，核苷類安全停藥指標(biāo)，以及如何加快HBsAg的血清轉(zhuǎn)換等。在目前根除乙肝病毒手段尚缺乏的情況下，這些長(zhǎng)期困擾臨床醫(yī)師和患者的問(wèn)題，還需要更多的投入和更深入的研究。