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最新《EASL臨床實踐指南:原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和處理》解讀

摘要:關于癥狀處理方面,EASL推薦瘙癢的處理需采取分步處理途徑。嚴重瘙癢可能提示快速膽管消失型PBC的可能,預后相對較差。

   原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC,原稱原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種重要但并不常見的自身免疫性肝病,臨床上具有多種特點,包括膽汁郁積表現(xiàn)、血清抗線粒體抗體(AMA)特或異性抗核抗體(ANA)陽性,肝組織學表現(xiàn)為慢性非化膿性、肉芽腫性、淋巴細胞性小膽管性膽管炎。歐洲肝臟研究學會(EASL)最近推出了關于PBC診斷和處理的臨床實踐指南,旨在幫助臨床醫(yī)生診斷并提供長期的、個體化的有效處理方案。 

  本指南首先從慢性膽汁郁積性肝病的診斷和鑒別診斷入手,整理了膽汁淤積的診斷思路。當遇到一個血清堿性磷酸酶(ALP)/GGT升高和/或結合膽紅素升高的患者時,應該怎么做?
 
  我們應該首先進行詳細的病史、體格檢查和腹部超聲檢查,繼而檢測血清自身抗體如AMA、ANA(特別是抗sp100和抗gp210抗體),影像學檢查如MRCP或超聲內鏡檢查排除遠端膽道疾病,必要時進行肝活檢術,如仍不能明確病因需考慮遺傳學檢查以排除遺傳代謝性疾病如進展性家族性肝內膽汁淤積癥1-3(PFIC1-3)、良性復發(fā)性肝內膽汁淤積(BRIC)、持續(xù)性肝細胞分泌障礙(PHSF)等。
 
  診斷
 
  EASL推薦,PBC的診斷可基于成人患者ALP升高和AMA陽性(>1∶40),但需排除系統(tǒng)性或遺傳性疾病的可能性。AMA陰性PBC患者的診斷可參考特異性ANA熒光類型(核點型或核周型)或ELISA檢測結果(抗sp100和抗gp210抗體)陽性,但這種情況更需與其他膽汁淤積性肝病進行鑒別診斷。
 
  對于肝活檢術,EASL似乎更為保守,不推薦在PBC患者中常規(guī)進行肝活檢術,除非PBC特異性抗體缺如、疑及合并AIH或NASH或其他系統(tǒng)性/肝外性伴發(fā)疾病。僅AMA陽性不足以診斷PBC,最近一項研究顯示,在5年的隨訪期內,6例AMA陽性但ALP正常的患者僅1例出現(xiàn)PBC。EASL推薦進行每年血清生化檢查。但個人認為,這些患者進行肝活檢術也不失為一個可行的選擇,部分患者存在膽管炎表現(xiàn)有助于明確診斷和及早治療。
 
  治療目標和預后評估
 
  PBC的治療目標是防止出現(xiàn)終末期肝病的并發(fā)癥并處理相關癥狀如瘙癢和乏力等。這一目標相對來說是比較低的,反映了在PBC治療方面亟待提高。熊去氧膽酸(UDCA)仍是目前最主要的治療藥物。對UDCA應答不佳和肝硬化表現(xiàn)是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的最主要危險因素。而對UDCA應答不佳更易在年輕患者(<45歲)、組織學分期為進展期的患者中出現(xiàn)。
 
  血清膽紅素和ALP水平可作為PBC預后評估的替代標志物。早期患者如滿足UDCA治療1年后血清ALP<1.5倍正常上限且膽紅素水平正常(巴黎II標準),其生存期與健康對照人群并無顯著差別。因此,早診早治仍是PBC處理的關鍵所在。
 
  新的指南引入肝瞬時彈性測定和連續(xù)性危險系數(shù)評分系統(tǒng)(GLOBE和UK-PBC積分)對PBC患者特別是進展期患者進行評估,可能有助于對這些患者進一步分層管理。我們最近的一項研究表明,GLOBE和UK-PBC積分系統(tǒng)在我國患者中也有較高的預后預測價值(AUC>90%),且抗gp210抗體陽性PBC患者預測性更高。
 
  治療
 
  EASL推薦,口服UDCA(13~15mg·kg-1·天-1)是所有PBC患者的一線治療選擇,而UDCA治療往往是終身性的。一項三期臨床試驗表明,奧貝膽酸(OCA)對UDCA應答不佳的PBC患者有一定療效,EASL建議,UDCA應答不佳的患者可考慮聯(lián)合應用OCA與UDCA,UDCA不耐受的患者可考慮單獨使用OCA。但目前OCA價格昂貴,藥物經(jīng)濟學分析認為目前OCA在費用-療效比方面并不樂觀,尚有待進一步優(yōu)化提高。
 
  非??上У氖?,有關布地奈德和苯扎貝特的三期臨床試驗尚未發(fā)布,因此,EASL未能對這兩種藥物的使用做出推薦。但從臨床經(jīng)驗看,貝特類藥物在緩解膽汁淤積方面有一定療效,而相較于OCA,價格方面顯然有很大優(yōu)勢。
 
  特殊人群的管理
 
  該指南的一個亮點是對妊娠期PBC患者的處理作出明確推薦,認為非肝硬化的PBC患者一般可很好地耐受妊娠。雖然支持的證據(jù)有限,但推薦在妊娠期可持續(xù)使用UDCA,對哺乳影響也不大。但PBC相關肝硬化患者出現(xiàn)母嬰并發(fā)癥的風險較高,需進行個體化處理。
 
  10%左右的PBC患者可能出現(xiàn)自身免疫性肝炎(AIH)表現(xiàn),EASL建議在可疑患者中(如轉氨酶水平和/或IgG水平較高)進行肝活檢術。伴有典型AIH特征的PBC患者在UDCA的基礎上加用免疫抑制劑可能有益。ESAL推薦在重度界面性肝炎加用免疫抑制治療,而在中度界面性肝炎患者中可考慮免疫抑制治療,同時需充分告知患者免疫抑制治療相關的副作用。EASL也關注到一些不確定領域,如IgG和轉氨酶水平到底應該定在何種閾值以決定是否肝活檢或加用免疫抑制劑。
 
  癥狀和并發(fā)癥的管理
 
  關于癥狀處理方面,EASL推薦瘙癢的處理需采取分步處理途徑。嚴重瘙癢可能提示快速膽管消失型PBC的可能,預后相對較差。考來烯胺由于安全性較好,ESAL推薦可作為瘙癢處理的一線用藥,并注意需與其他藥物特別是UDCA隔4小時服用。利福平作為瘙癢治療的二線藥物,常用劑量為150~300 mg/天,EASL推薦在用藥初期或加量后(6周和12周)嚴密檢測肝功能,如出現(xiàn)藥物毒性應及時停藥。
 
  其他癥狀或伴發(fā)情況如乏力、骨質疏松、高脂血癥、脂溶性維生素吸收不良、肝硬化并發(fā)癥的處理等EASL指南均作出了詳細推薦,在此不再贅述。值得一提的是,EASL推薦,需在患者出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥、疾病嚴重(如膽紅素>50 mmol/L或MELD>15)或藥物無效的嚴重瘙癢患者中進行肝移植評估。一般認為血清膽紅素水平持續(xù)性高于 100 mmol/L是PBC患者的不良事件之一,本次EASL指南調低了膽紅素閾值,但個人認為需結合當?shù)仄鞴佾@得的難易程度綜合判斷,不宜生硬照搬。
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