1 肝細胞癌的流行病學(xué)

 

　　HCC 的發(fā)生具有明顯的地區(qū)分布，在東亞、沙哈拉沙漠以南、非洲等地區(qū)發(fā)生率占85%。世界范圍內(nèi)HCC 發(fā)生呈增長趨勢。1990～2004 年間美國HCC 的死亡率增加了40%，而同期腫瘤的總體發(fā)生率降低了18%。值得關(guān)注乙肝疫苗的廣泛接種明顯降低了HBV 高流行區(qū)乙肝相關(guān)HCC 的發(fā)生率。

 

　　2 發(fā)病原因和危險因素

 

　　90%以上的HCC 患者具有相關(guān)潛在危險因素，通常是慢性肝炎病毒感染（HBV/HCV），過量酒精攝入及黃曲霉毒素等因素的暴露。肝硬化是HCC 發(fā)生的重要危險因素，慢性病毒性肝炎、酒精、遺傳代謝性疾病、非酒精性脂肪肝均可導(dǎo)致肝硬化，大約1/3 的肝硬化在他們的一生中發(fā)展至HCC，嚴重肝硬化（如血小板低、食管靜脈曲張）、年齡大、男性與肝硬化患者發(fā)展至肝癌有關(guān)。最近研究表明HCC 發(fā)生率增加與門脈壓、瞬時肝臟彈性檢查的肝硬度相平行；在慢性乙肝患者中HBeAg陽性、高病毒載量、基因型C 是HCC 發(fā)生的重要預(yù)測因子；一項薈萃分析表明HCV 基因型1b 可增加HCC 發(fā)生危險性。黃曲霉毒素污染飲食的暴露是非洲和亞洲某些地區(qū)HCC發(fā)生的共同因素。新近研究認為肥胖、糖尿病、脂肪肝也是HCC 發(fā)生的原因。對吸煙是否與HCC發(fā)生相關(guān)尚有爭議，認為吸煙是明確的共同作用因子，大量吸煙者比不吸煙者危險性增高。此外，HIV 感染可增加慢性病毒性肝炎患者發(fā)生HCC 的危險。通過基因變異檢測識別腫瘤高危人群已成為疾病監(jiān)測和預(yù)防的挑戰(zhàn)。最近，在肝癌的對照研究中發(fā)現(xiàn)表皮生長因子（EGF）基因多態(tài)性和HCC 的危險性明顯相關(guān)，但需要進一步證實。

 

　　3 預(yù)防和監(jiān)測

 

　　廣泛乙肝疫苗接種可預(yù)防HCC的發(fā)生，世界衛(wèi)生組織建議新生兒和高危人群需要接種乙肝疫苗。對干擾素和拉米夫定是否具有潛在的降低HCC發(fā)生作用尚存爭議，需要進一步的臨床驗證。薈萃回顧性分析表明使用干擾素-利巴韋林后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的慢性丙肝患者可降低HCC發(fā)生的危險性；一旦發(fā)生肝硬化，聚乙二醇化干擾素抗病毒治療、以及在肝硬化患者中聯(lián)合新的蛋白酶抑制劑（boceprevir，telaprevir）是否能夠阻止或延緩HCC的發(fā)生尚沒有結(jié)論性證據(jù)，需要更多研究證實。

 

　　疾病監(jiān)測目的是降低疾病相關(guān)死亡率。通過早期診斷，可增加根治性治療可能性、降低費-效比。因HCC 高危人群通常有慢性肝臟疾病，這些人群進行監(jiān)測易于被接受。肝硬化影響抗腫瘤治療機會和治療效果，使肝癌的早期診斷顯得尤為重要。

 

　　3.1 監(jiān)測對象 肝癌高危人群包括：①慢性乙肝病毒攜帶者：40 歲以上亞洲男性，或50 歲以上亞洲女性；非洲人20 歲以上；乙型肝炎肝硬化者。②有肝癌家族史者；③丙型肝炎肝硬化；④酒精性肝硬化者；⑤遺傳性色素沉著病性肝硬化；⑥Ⅳ期原發(fā)性膽汁性肝硬化；⑦Ⅰ型胰酶缺陷性肝硬化及其他肝硬化。而年輕HBV 攜帶者（男＜40 歲，女＜50 歲）、慢性丙型肝炎（Ⅲ級或以下肝纖維化）及無肝硬化的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）不推薦為監(jiān)測人群。

 

　　3.2 監(jiān)測方法 包括血液檢驗和影像學(xué)檢查兩種方法。目前發(fā)現(xiàn)或正在研究的HCC 早期血清診斷指標包括：血清甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP2L3）、α-巖藻糖、磷脂酰肌醇-3（GPC3）、高爾基體蛋白73（GP73）、維生素K 缺乏或拮抗抗誘導(dǎo)蛋白Ⅱ（PIVKAⅡ）。AFP 是最普遍使用的生物標志，因AFP 的診斷意義優(yōu)于監(jiān)測意義。對超聲漏檢的HCC，AFP 聯(lián)合超聲檢查只能增加6%～8%的檢出率。因肝硬化患者AFP 的波動可受HBV 和HCV 復(fù)制的影響，而且只有10%～20%的早期腫瘤表現(xiàn)AFP 異常升高，AFP 作為監(jiān)測指標的價值受到影響。而作為診斷指標，當AFP＞20 ng/ul 時敏感性好而特異性差，但AFP＞200 ng/ul 時敏感性降至22%，而特異性明顯升高。其他幾種血清學(xué)指標單獨或聯(lián)合使用，均作為疾病診斷指標，并不是監(jiān)測指標。目前，任何檢測都不能用來篩選HCC 高?；颊?，沒有任何指標可取代AFP作為監(jiān)測指標。

 

　　影像學(xué)超聲診斷敏感性為58%～89%，特異性＞90%。但超聲對早期肝癌診斷的有效性降低，敏感性只有63%。因超聲檢查沒有危險性、非侵入性、費用低，易被患者接受。但因肝硬化存在纖維間隔、再生結(jié)節(jié)，使超聲檢查較粗略，將降低小HCC 檢出率。沒有數(shù)據(jù)支持多螺旋CT 和MR 應(yīng)用于HCC 監(jiān)測。重復(fù)進行CT 與MR 的放射性危險、高花費使這些檢查是否可作為長期監(jiān)測尚存爭論。

 

　　3.3 監(jiān)測效率和時間間隔 每6個月行超聲檢查和AFP 檢測的人群，因獲得早期切除機會，HCC相關(guān)死亡率降低了37%?；诹鲶w倍增時間，6個月監(jiān)測間隔比較合理。但在以下情況應(yīng)縮短監(jiān)測間隔（每3～4 月）：①檢測到直徑＜1 cm 的結(jié)節(jié)；②切除或局部治療后的隨訪；③等待肝移植患者，需要監(jiān)測HCC，以檢出和控制腫瘤進展，確定移植優(yōu)先方案。

 

　　3.4 招回策略 對于成功監(jiān)測非常關(guān)鍵。包括監(jiān)測結(jié)果顯示異常時怎樣制訂規(guī)則，確保監(jiān)測達到理想目的。如：發(fā)現(xiàn)極早期HCC（2 cm 或更小）可以達到根治和長期生存。病理研究表明，直徑＜1 cm 的肝硬化結(jié)節(jié)大多并不是肝癌，需緊密隨訪。對直徑＞1 cm 的結(jié)節(jié)應(yīng)視為異常做進一步觀察。啟動招回策略，用侵入性或非侵入性標準進行診斷。如果非侵入性診斷沒有典型影像學(xué)變化，則需進行活檢，如活檢也得不到結(jié)論性結(jié)果，則需要每4個月進行緊密隨訪1年。以后每6個月常規(guī)檢查1次；對結(jié)節(jié)直徑在1～2 cm 的診斷應(yīng)基于非侵入性或活體組織病理診斷。病理結(jié)果需肝臟病理專家確定。如得不到結(jié)論性結(jié)果，或者在隨訪過程中出現(xiàn)增長或改變，則需進行第2 次活檢；對結(jié)節(jié)直徑＞2 cm 的診斷，如果有特征性典型表現(xiàn)，一種成像技術(shù)可以診斷。如不明確或放射影像學(xué)不典型，需通過活檢診斷。

 

　　4 診斷

 

　　發(fā)達國家HCC 早期診斷可達30%～60%，并行根治性治療。放射學(xué)和病理學(xué)檢查對于直徑約2cm大小的結(jié)節(jié)很難定性。不良增生結(jié)節(jié)只有通過常規(guī)影像學(xué)隨訪，可使1/3 的患者在發(fā)展到典型HCC結(jié)節(jié)前被確診，行根治性治療后5年生存率達93.7%。相反，5年生存率低于20%。由此，迫切需要更好的診斷工具來區(qū)分瘤前結(jié)節(jié)和早期肝癌。目前HCC 的診斷仍依靠非侵入性診斷標準或病理檢查。

 

　　4.1 非侵入性診斷 無創(chuàng)性診斷標準僅適用肝硬化患者，并在影像學(xué)技術(shù)（4期CT 掃描、動態(tài)對比增強MRI）證據(jù)基礎(chǔ)上，表現(xiàn)出典型的腫瘤影像學(xué)證據(jù)（動脈期血管增生像以及延遲期肝門靜脈充盈缺損）。對比增強超聲造影（CEUS）及肝動脈血管造影對診斷的作用仍存有爭議。PET 掃描不適用于早期病變的確診。

 

　　對HCC 診斷隨人們的認識而不斷進化，2000 年對肝臟小結(jié)節(jié)的診斷依賴活檢。因腫瘤位置、穿刺并發(fā)癥如出血、針道出血的發(fā)生，局限了肝活檢的使用。加之對高級別增生不良結(jié)節(jié)與早期HCC的甄別，即使病理學(xué)專家也很難識別。因此，2001 年，EASL 第一次提出聯(lián)合影像學(xué)和實驗室檢查的非侵入性HCC 診斷標準：肝硬化患者，結(jié)節(jié)直徑＞2cm，兩種成像技術(shù)結(jié)果一致時可診斷HCC；或一種成像技術(shù)診斷，AFP 水平＞400ng/ml 時也可確診HCC。2005 年，EASL 與美國肝病研究學(xué)會（AASLD）聯(lián)合提出HCC 新的放射診斷標準：動脈期血管攝取，及靜脈期和靜脈晚期血管沖失。結(jié)節(jié)直徑＞2cm，一種成像技術(shù)考慮診斷；直徑在1～2 cm 的結(jié)節(jié)，需要兩種成像技術(shù)（CT，MRI 和超聲造影）結(jié)果一致時可診斷HCC。AFP 水平已從診斷方案中剔除。最近AASLD 提出一種成像技術(shù)（CT 或MRI）能足夠診斷直徑在1～2 cm 的HCC。因一種成像技術(shù)的假陽性率是10%，EASL 建議對肝硬化患者，直徑在1～2 cm 的結(jié)節(jié)應(yīng)同時使用兩種成像技術(shù)利于HCC 的診斷。

 

　　4.2 病理學(xué)診斷 認為＜2 cm 的腫瘤，初次活檢陽性率約60%。陽性結(jié)果可診斷，但陰性結(jié)果并不能排除HCC。肝活檢導(dǎo)致腫瘤種植轉(zhuǎn)移率為2.7%，活檢到種植的時間為17個月。應(yīng)用DNA微排技術(shù)、q-RT-PCR、蛋白組學(xué)和免疫染色技術(shù)進行HCC 早期診斷，需進一步研究和足夠樣品量進行多種標志物的整體有效性驗證。國際專家共識推薦GPC3，HSP70，谷氨酰胺合成酶，和（或）基因表達譜（GPC3，LYVE1 和survivin）可用于高級別不良增生結(jié)節(jié)與早期HCC 的甄別。聯(lián)合不同蛋白標志物-HSP70，GPC3，GS 檢測對HCC 結(jié)節(jié)診斷的敏感性和特異性分別為72%和100%。國際HCC 協(xié)作組建議如果至少兩種標志物陽性可對HCC 進行病理診斷。為提高診斷的準確性推薦增加特征性前體細胞染色（K19，EpCAM）或新生血管染色（CD34）檢測。CD34 提示新生血管標志物，CK19、EpCAM提示祖細胞起源。尤其CK19 被認為與預(yù)后差相關(guān)，還可識別混合形式HCC/膽管細胞癌的膽管特點。

 

　　5 分期系統(tǒng)與治療

 

　　HCC 分期系統(tǒng)是選擇和改善治療方法的基礎(chǔ)，常見的有Okuda、腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）、日綜合分期系統(tǒng)（JISS）、意大利肝癌評分系統(tǒng)（CLIP）、香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)（CUPI）和巴塞羅那臨床分期（BCLC）。在這些分期系統(tǒng)中，EASL-EORTC 建議使用BCLC分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)是隨著對肝癌預(yù)后和管理認識的不斷深入、將腫瘤分期與治療策略相結(jié)合、不斷改進的系統(tǒng)。1999 年形成， 2003 年引入0期（ 極早期） 肝癌及中期HCC 的化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），2008 年修改時將索拉非尼作為進展期肝癌一線治療選擇。今后會將疾病分層和來自高水平臨床試驗結(jié)論的治療分配結(jié)果引入BCLC 分期。

 

　　BCLC 系統(tǒng)將HCC 分五期（0、A、B、C、D），包括預(yù)后和治療相關(guān)變量：預(yù)后預(yù)測通過腫瘤狀態(tài)相關(guān)的變量（大小、數(shù)量、血管侵犯，N1，M1），肝功能（Child- pugh），健康狀態(tài)（ECOG）及影響治療效果的治療依賴變量（膽紅素、門脈高壓、癥狀-ECOG），如下圖。

 

　　5.1 極早期和早期 西方國家5%～10%診斷為極早期，日本因監(jiān)測系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用這一數(shù)字可達到30%。病理上分兩種亞類：①模糊結(jié)節(jié)型：平均大小12 mm，無局部侵犯，分化好，含有膽管和門脈，沒有明顯的結(jié)節(jié)表現(xiàn)，沒有侵犯性結(jié)構(gòu)；②明確結(jié)節(jié)型：平均大小16mm，可能存在局部侵犯，10%病例結(jié)節(jié)局部轉(zhuǎn)移，鏡下門脈侵犯達25%。因此，即使＜2cm 的腫瘤也可能易于局部播散。最近數(shù)據(jù)表明，切除治療和肝移植的患者5 年生存率為80%～90%，局部消融為70%。局部消融是否可以作為極早期患者的一線治療一直是爭議的熱點，目前沒有注冊的隨機對照試驗（RCT）報道以及具有可比性的隊列研究。早期HCCstage A）切除、肝移植以及局部消融后5 年的生存率達50%～70%，自然平均生存時間大約為36個月。

 

　　5.1.1 手術(shù)切除

 

　?。?）適應(yīng)證：對切除或移植病例的合適選擇能達到最好的治療效果（5 年生存率為60%～80%），對于非肝硬化患者肝切除是治療首選（西方國家為5%，亞洲為40%），并發(fā)癥少，療效好（5 年生存率為30%～50%）。具有肝硬化的HCC 患者行切除治療的現(xiàn)代標準是：預(yù)期5 年生存率為60%，圍術(shù)期死亡率為2%～3%，需要輸血者＜10%。圍術(shù)期死亡率為3%～5%。對有肝硬化的HCC 患者需更精確地評估肝功能，包括15 分鐘靛青清除率和肝靜脈壓力梯度（HVPG）≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。最近關(guān)于門脈高壓可作為手術(shù)切除預(yù)后因子在亞洲已被證實：血小板計數(shù)被認為是影響生存期的獨立預(yù)測因子。對于門靜脈分支進行栓塞（PVE）以增加剩余肝臟體積和腹腔鏡下的肝切除需要大樣本的病例對照研究證實，尚不推薦。

 

　?。?）術(shù)后預(yù)測：主要包括腫瘤大小、腫瘤數(shù)量、微衛(wèi)星病灶是否存在以及血管侵犯情況。腫瘤直徑＜2 cm 是對術(shù)后生存獨立的預(yù)測因子，患者5 年生存率為66%；腫瘤直徑在2～5cm 的患者生存率為52%，腫瘤直徑＞5 cm 的患者生存率為37%。單個腫瘤患者5 年生存率為57%，3個或多個腫瘤5 年生存率為26%。血管侵犯是復(fù)發(fā)和生存的預(yù)測因子，與組織學(xué)分化、主要結(jié)節(jié)的大小和程度直接相關(guān)。微血管侵犯涉及20%的2 cm 大小的腫瘤、30%～60%的2～5cm 大小的腫瘤和60%～90%的＞5 cm 的腫瘤。

 

　?。?）預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療：5 年有70%的腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)新生腫瘤。一般采用2 年作為早期和晚期復(fù)發(fā)的分界線。目前常用的方法包括化療、TACE、內(nèi)放射、免疫治療以及維甲酸治療等。臨床實踐證實以上任何策略都還不能在臨床實踐中推薦使用。

 

　　5.1.2 肝臟移植 適應(yīng)證：對單個結(jié)節(jié)直徑＜5 cm 或多發(fā)小結(jié)節(jié)（數(shù)量≤3，直徑≤3 cm）（Milan標準）、進行性肝臟功能喪失、不適合手術(shù)切除的患者，為首選肝移植治療。按照米蘭標準最佳候選患者5 年生存率達70%，復(fù)發(fā)率低于15%。根據(jù)米蘭和現(xiàn)代標準，圍術(shù)期、1 年、5 年的死亡率分別為3%，≤10%，≤30%。肝移植治療肝癌的障礙是供體的缺乏。等待時間的增加導(dǎo)致20%的移植等待者退出，專家對行肝移植治療的HCC 患者明確了四方面內(nèi)容：①優(yōu)先和解除政策；②等待名單中的新輔助治療；③肝移植標準的擴大與降級；④活體供肝移植。

 

　　5.1.3 局部消融 適應(yīng)證：局部消融被認為是不適合外科治療的早期患者的一線治療。在過去的25 年，發(fā)展了包括經(jīng)皮酒精注射技術(shù)（PEI）、經(jīng)皮乙酸注射（PAI）、射頻消融（RFA）、微波消融、激光、冷凍消融和光活化藥物治療。唯有RFA 和PEI 的HCC 局部消融被較為廣泛地接受，其他局部消融技術(shù)仍在臨床研究中。

 

　　5.2 中期肝癌（stage B） 多結(jié)節(jié)無癥狀腫瘤，無侵犯。中位生存時間16個月，或2年時49%。通過RCT和薈萃多數(shù)據(jù)分析表明，TACE 能延長這些患者的生存期至19～20個月，在異源性研究中應(yīng)答最好者的生存期是36～45個月，在SHARP 安慰劑對照的非治療者為11個月。腹水是TACE的禁忌證，也是最差的預(yù)后預(yù)測因子。

 

　　5.2.1 TACE和經(jīng)導(dǎo)管治療 TACE是不能切除中期HCC的一線治療。TACE 應(yīng)該與化學(xué)-碘油（將化療藥物與碘油混合的乳劑）、動脈栓塞（不予化療藥物）、動脈化療（不予栓塞）相區(qū)分。適應(yīng)證：肝功能好、無癥狀的多結(jié)節(jié)腫瘤、無血管侵犯和肝外播散。任何類型的大血管侵犯和肝外播散是TACE 的主要禁忌證。理想的TACE 方案應(yīng)該允許最大、持久的腫瘤內(nèi)化療藥物的聚集、最小的系統(tǒng)暴露，標準化的腫瘤血管堵塞。

 

　　5.2.2 放射栓塞與外放射 放射栓塞是肝動脈內(nèi)輸入放射性物質(zhì)，如I131-標記碘油、90Y 微球或類似藥物。需要預(yù)防嚴重的肺穿透和腸放射。90Y 微球具有小的栓塞作用，在門脈栓塞的患者中這種治療能夠安全使用。常規(guī)的外部放療由于硬化肝臟的低放射耐受限制了其使用，常導(dǎo)致放射性肝炎。目前還沒有科學(xué)證據(jù)建議這種治療作為HCC 的首要治療。

 

　　5.3 進展期肝癌（stage C） 進展期HCC 中位生存時間為6個月。其預(yù)后隨肝功能狀態(tài)和其他變量的變化而不同。Child pugh-A 級平均生存時間為7個月，而Child pugh-B 級平均生存時間為5個月。

 

　　5.4 終末期肝癌（stage D） 人體性能指數(shù)差，ECOG 3～4，肝臟功能差（Child-Pugh C），平均生存時間為3～4 月。僅推薦減輕痛苦的對癥治療。

 

　　總之，對HCC 的防治應(yīng)采取科學(xué)管理，任何一期的部分患者并不能滿足制訂治療的所有標準，可選擇同一分期或下一分期的其他治療方式。以循證醫(yī)學(xué)為基本原則，以腫瘤細胞生物學(xué)特性和患者遺傳多態(tài)性為基礎(chǔ)制訂不同個體化綜合治療方案是HCC的治療未來。