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非酒精性脂肪性肝病進展的阻斷性研究

2017-04-07 來源：國際肝病  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：肝活檢仍是NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的觀察者間誤差，美國NASH-CRN提供的評分系統(tǒng)也存在爭議。Bedossa等評價了一個新組織學(xué)評分系統(tǒng)在伴MS患者中的診斷能力。

 　　脂肪肝進展的阻斷（Fatty Liver: Inhibition of Progression， FLIP）計劃是由歐洲多家脂肪肝研究中心在歐盟研究與發(fā)展框架項目第七次委員會（European Commission through the Seventh Framework Programme [FP7] for Research and Development）的資助下，發(fā)起的一項醫(yī)學(xué)研究計劃。該項研究基于歐洲大規(guī)模非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）隊列研究展開，旨在利用相關(guān)樣本和信息，研究NAFLD的發(fā)病機制和臨床防治策略?，F(xiàn)將該計劃在今年EASL年會上發(fā)布的進展擇要介紹如下。 

　　危險因素
 
　　Mezzabotta等比較了肝脂肪變和腹部內(nèi)臟脂肪（visceral fatty，VF）對NAFLD肝病進展和代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）影響的異同。研究納入22例非糖尿病且血脂正常的組織學(xué)證實的NAFLD患者。結(jié)果顯示，VF與體重指數(shù)（BMI）、肝脂肪變程度正相關(guān)；肝脂肪變程度與外周血游離脂肪酸水平、脂肪組織胰島素抵抗（IR）正相關(guān)，而與肝臟IR無關(guān)。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）炎癥活動度≥4分患者的VF、游離脂肪酸、肝臟IR和脂肪組織IR水平較<4者增高。如果僅把肝細(xì)胞氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥進行NASH炎癥活動度計分，則評分>2分者的酯解抑制能力受損，伴纖維化者較無纖維化者的VF量增加。因此肝脂肪變與NAFLD患者代謝異常和IR相關(guān)，而脂肪組織IR和VF的堆積似乎更主要參與了肝損傷的發(fā)病。
 
　　Ratziu等通過觀察不同HOMA-IR指數(shù)與NAFLD肝組織學(xué)特征的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR與肝脂肪變程度、NASH炎癥活動度、氣球樣變、小葉內(nèi)炎癥和纖維化均相關(guān)。HOMA-IR<2者（26%，126/493）的年齡、BMI、腰圍和ALT水平均低于HOMA≥2者。盡管大部分NAFLD患者超重（75%）、ALT增高（85%）并伴有NASH（60%），但進展性肝纖維化的比例明顯低于HOMA-IR≥2者（7.8% vs. 27.4%）。多元分析顯示HOMA-IR可獨立于年齡、性別、酒精攝入和腰圍等指標(biāo)，以預(yù)測進展性肝纖維化的存在。研究提示，在40歲以下HOMA-IR<2亞組，即使患者伴有超重、肝酶增高或組織學(xué)上的肝臟炎癥，進展性肝纖維化亦相當(dāng)少見（1/44，2.3%）。
 
　　遺傳易感是影響NAFLD/NASH發(fā)病的重要因素之一。Anstee等利用FLIP和NASH CRN隊列（n=1，125）進行了與NAFLD病理學(xué)特征關(guān)聯(lián)的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)PNPLA3位點幾乎影響了NAFLD組織學(xué)變化的所有方面。Wang等則利用全基因表達數(shù)量性狀基因座（expression quantitative traits loci，eQTL）技術(shù)，分析了影響肝臟PNPLA3表達的基因多態(tài)及其與NAFLD表型間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)PNPLA3功能存在定性（rs738409）和定量（即作為強eQTLs的rs139051和rs2294918）的聯(lián)合調(diào)節(jié)，并藉此誘導(dǎo)NAFLD發(fā)病。Liu等分析了PNPLA3 I148M變異與NAFLD相關(guān)肝癌風(fēng)險（n=318，其中33例發(fā)生肝癌）的相關(guān)性，研究表明攜帶至少一個拷貝的G等位基因可明顯增加HCC的發(fā)病風(fēng)險（CG/GG vs. CC，OR=2.35），且GG純合子攜帶者的風(fēng)險更高（GG vs. CC，OR=4.0）。該研究表明PNPLA3基因分型或能幫助NAFLD患者的危險分層。
 
　　自然史與轉(zhuǎn)歸預(yù)測
 
　　Pais等分析了NAFLD預(yù)測心血管（cardiovascular，CV）事件高風(fēng)險人群早期動脈粥樣硬化和Framingham風(fēng)險評分（FRS）的可行性。研究納入具有≥2個CV危險因素、且既往無CV事件的非嗜酒人群，頸動脈超聲（CUS）測量頸動脈內(nèi)中膜厚度（C-IMT），NAFLD診斷依據(jù)為脂肪肝指數(shù)（FLI）>60，頸動脈斑塊（CP）定義為頸動脈分叉處C-IMT>1.5 mm。研究共納入5685例受試者，男性占53%，平均年齡55歲（>50歲者占69%），26%的CP數(shù)目≥1。結(jié)果顯示，與FLI<60者相比，F(xiàn)LI>60者BMI、ALT、AST和GGT更高，C-IMT和FRS也顯著增高。FLI與CP間的關(guān)聯(lián)依賴于患者年齡，50歲以上亞組中FLI>60者CP檢出率高于FLI<60者（36% vs. 32%），50歲以下亞組中CP檢出率相似（10% vs. 12%）。FLI與FRS顯著相關(guān)（r=0.46），并隨FRS五分位值依次增高。多元分析顯示，F(xiàn)LI是獨立于年齡、膽固醇、糖尿病、高血壓等指標(biāo)的C-IMT及CP的相關(guān)因素。
 
　　Perazzo等評價了無創(chuàng)診斷模型FibroTest和SteatoTest對特定人群10年死亡率的預(yù)測作用。研究前瞻性納入無明確肝病的Ⅱ型糖尿病或高脂血癥患者2322例，男性52%，平均年齡52歲，平均BMI為26 kg/m2，61%伴高脂血癥（H組），11%伴糖尿?。―組），28%高脂血癥、糖尿病均存在（DH組）。當(dāng)FibroTest≥0.48時認(rèn)為有進展性肝纖維化（AF組），當(dāng)SteatoTest>0.69時認(rèn)為有進展性脂肪變（AS）。中位隨訪12年后，183（7.8%）例患者死亡，AF組總生存率高于非AF組，研究提示FibroTest能獨立預(yù)測D組和DH組總生存率。
 
　　NAFLD與肝細(xì)胞癌
 
　　Patman等報道了一個自發(fā)性NAFLD相關(guān)肝癌的小鼠模型：雄性C3H/He小鼠，美式飲食（ALIOS）或等能量對照飲食喂養(yǎng)9月。結(jié)果所有小鼠均出現(xiàn)了增重和糖耐量異常（IGT），但ALIOS組小鼠體重、肝重、肝臟指數(shù)和血糖更高；對照組8/11只出現(xiàn)輕度脂肪變（S1），但未見NASH，ALIOS喂飼組常見顯著脂肪變（S2~3）并伴NASH和竇周纖維化。結(jié)果顯示，兩組小鼠肝癌檢出率相當(dāng)（對照組：8/11，ALIOS組：10/11），但ALIOS組腫瘤數(shù)目和大小均大于對照組。多因素分析顯示，肝癌的發(fā)生與肝脂肪變和IGT獨立相關(guān)，脂肪變程度、NASH炎癥活動度、肝臟指數(shù)與腫瘤數(shù)目增多獨立相關(guān)，而且脂肪變程度可獨立預(yù)測腫瘤的大小。受遺傳易感的影響，老齡C3H/He小鼠在對照飲食喂養(yǎng)下可出現(xiàn)增重、IGT、肝脂肪變以及小肝癌，ALIOS組疾病表型更為顯著，多伴NASH。
 
　　病理診斷
 
　　肝活檢仍是NASH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的觀察者間誤差，美國NASH-CRN提供的評分系統(tǒng)也存在爭議。Bedossa等評價了一個新組織學(xué)評分系統(tǒng)在伴MS患者中的診斷能力。40例疑診為NAFLD的患者納入研究，首輪閱片由6名肝臟病理學(xué)家依據(jù)自己經(jīng)驗進行，然后根據(jù)新系統(tǒng)（SAF，S=Steatosis、A=Activity[肝細(xì)胞氣球樣變+小葉內(nèi)炎癥]、F=Fibrosis，根據(jù)Kleiner’標(biāo)準(zhǔn)）重新讀片。結(jié)果表明，初始評估時病理學(xué)家間診斷一致性一般（κ=0.54）；新系統(tǒng)的引入后診斷一致性改善（κ=0.66）?？傮w來說，脂肪變（κ=0.61）、炎癥活動度（κ=0.75）的診斷一致性較好而纖維化一般（κ=0.53），1期纖維化各亞組匯總為1期處理后一致性大大提高（κ=0.84）。由此可見，SAF這一新的診斷系統(tǒng)可明顯減少觀察者間的診斷誤差。
 
　　治療
 
　　Trenell教授在題為“運動阻斷NAFLD進展”的專題講演中，分別就：NAFLD患者是否很少運動、多運動能否延緩NAFLD進展及其機制、阻力訓(xùn)練能否延緩NAFLD進展及其機制、NAFLD患者有無心功能減退而運動是否對此有益、運動能否延緩NAFLD相關(guān)肝癌的發(fā)生、以及所有NAFLD患者都準(zhǔn)備好糾正其負(fù)性行為了嗎等6個主要問題進行討論?；谂R床數(shù)據(jù)或動物實驗結(jié)果，除了最后一項，Trenell教授均給出了肯定的答案，即靜息型生活方式在NAFLD的發(fā)病中難辭其咎，多運動、早運動和堅持運動獲益明確，即便體重不能減輕，提高患者運動的參與度和依從性很有必要。
 
　　由此可見，以飲食和運動為基礎(chǔ)的合理減重并維持減重獲益是治療NAFLD的基本手段。然而，上述方案在臨床實踐中難以實施。FLIP研究數(shù)據(jù)證實，無論是健康飲食還是鍛煉，大多數(shù)NAFLD患者缺乏決心且更少行動，這大大影響了生活方式修正的實際效用。因此，Trenell教授認(rèn)為采用各種認(rèn)知-行為療法督促患者及早接受生活方式的修正，提高干預(yù)的依從性，成為有效治療NAFLD的關(guān)鍵。
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