為什么未推薦“皇家婚禮”式乙肝抗病毒治療？

2017-03-20 來(lái)源：肝友匯江西標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：由于干擾素對(duì)HBV DNA的抑制作用較弱，高病毒復(fù)制的患者療效較差，醫(yī)生試圖使用核苷(酸)類(lèi)藥物將病毒抑制下去，達(dá)到早期的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換或更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率，縮短抗病毒的療程。

　　2015年10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)發(fā)布了我國(guó)第三版《慢性乙型肝炎防治指南》(簡(jiǎn)稱(chēng)：《指南》)。盡管近些年來(lái)，由于核苷(酸)類(lèi)藥物需要長(zhǎng)期治療，一些醫(yī)生試圖將其與干擾素聯(lián)合或序貫治療，希望增加e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，盡早停藥。意大利米蘭大學(xué)的蘭佩蒂科教授把干擾素和核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合或序貫治療的方案稱(chēng)為：慢性乙型肝炎治療的“皇家婚禮”[1]。但本版《指南》未推薦這種“皇家婚禮”式的治療。這是為什么呢?

　　莊輝院士在今年的10月15日《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》上發(fā)表了一篇題目為《慢性乙肝治療的“皇家婚禮”尚須延期推薦》的文章[2]。文章中介紹了近年來(lái)在臨床開(kāi)展過(guò)的干擾素與核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合或序貫治療的主要三種方案。

　　第一種方案：干擾素與核苷(酸)類(lèi)藥物同時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療策略。

　　我的觀點(diǎn)：可以肯定，聯(lián)合治療后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于干擾素單藥治療，但這種療效歸功于干擾素還是核苷(酸)類(lèi)藥物，則是一筆糊涂帳。如果歸功于核苷(酸)類(lèi)藥物，那一年的干擾素很可能是白用，病人白花錢(qián)，白遭受干擾素副作用之苦。如果歸功于干擾素，那核苷(酸)類(lèi)藥物則白用，雖然核苷(酸)類(lèi)藥物副作用很少，但等干擾素的療程完成后又導(dǎo)致病人不敢停用核苷(酸)類(lèi)藥物。有可能聯(lián)合治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率優(yōu)于干擾素單藥治療，但從“未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率”結(jié)果來(lái)看，聯(lián)合治療并未達(dá)到增加e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，盡早停藥的目的。

　　第二種方案：開(kāi)始時(shí)用核苷(酸)類(lèi)藥物治療，爾后加用或換用干擾素序貫聯(lián)合治療策略。

　　我的觀點(diǎn)：由于干擾素對(duì)HBV DNA的抑制作用較弱，高病毒復(fù)制的患者療效較差，醫(yī)生試圖使用核苷(酸)類(lèi)藥物將病毒抑制下去，然后序貫干擾素，希望能夠通過(guò)干擾素對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，達(dá)到早期的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換或更高的HBsAg陰轉(zhuǎn)率，縮短抗病毒的療程。但是，在第一項(xiàng)多中心隨機(jī)開(kāi)放研究中，序貫聚乙二醇干擾素治療的患者中盡管有14.9%的患者發(fā)生了e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，有8.5%的患者乙肝表面抗原消失，但是，我們還要注意：有8.3%的患者因不良反應(yīng)退出研究，有13.4%的患者因不能耐受不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而調(diào)整藥物劑量，有69.1%的患者出現(xiàn)了至少1項(xiàng)不良事件，有10.3%的患者ALT升高到正常值上限的5～10倍，治療期間保持ALT正常者僅有15.5%。這些不良反應(yīng)或事件都明顯高于繼續(xù)服用恩替卡韋治療的患者。在另一項(xiàng)研究中，入組的條件是經(jīng)過(guò)核苷(酸)類(lèi)藥物治療已經(jīng)達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答和e抗原消失的良好療效患者，在這樣的基礎(chǔ)上序貫聚乙二醇干擾素治療。兩項(xiàng)研究均沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行聚乙二醇干擾素停藥后的隨訪[3, 4]。因此，2015年版《乙肝指南》未對(duì)這種治療方案給予推薦。

　　第三種方案：開(kāi)始時(shí)用干擾素治療，爾后加用或換用核苷(酸)類(lèi)藥物序貫聯(lián)合治療策略。

　　我的觀點(diǎn)：采用這類(lèi)方案治療的患者，如果干擾素療效好，則根本沒(méi)有必要加用核苷(酸)類(lèi)藥物治療。我在臨床上遇到的大多是干擾素效果不好的患者醫(yī)生加用核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合治療。那么，既然干擾素效果不好，繼續(xù)使用不僅增加醫(yī)療費(fèi)用，而且增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為什么不停用呢？而且，我國(guó)的幾項(xiàng)研究結(jié)果均表明，這種治療方案與單用干擾素治療的結(jié)果相似[2]。而且，干擾素治療結(jié)束后，核苷(酸)類(lèi)藥物何時(shí)能夠停止呢？肯定還是需要繼續(xù)使用的。那么，還不如觀察到干擾素療效不佳后停用干擾素，使用核苷(酸)類(lèi)藥物單藥治療，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　莊輝院士指出[2]：“目前對(duì)于干擾素和核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合或序貫治療的療效是否確實(shí)優(yōu)于單藥治療，尚難定論，仍需作進(jìn)一步研究。……為了增加有限的低HBsAg水平和HBsAg消失率，干擾素和核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合或序貫治療，需要付出較大代價(jià)，如副作用、增加治療的監(jiān)測(cè)費(fèi)用等，是否符合成本效益需進(jìn)一步研究。”

　　蘭佩蒂科教授也不贊成這種高代價(jià)的“皇家婚禮”樣的聯(lián)合或序貫治療[1]。他說(shuō)：由于未證實(shí)口服核苷(酸)類(lèi)藥物與聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療，因此目前國(guó)際指南未推薦聯(lián)合治療。這些干擾素和核苷(酸)類(lèi)藥物聯(lián)合或序貫治療的方案需要支付附加值、副作用、費(fèi)用和監(jiān)測(cè)的開(kāi)支，這對(duì)于一些患者和/或者一些國(guó)家確實(shí)費(fèi)用太高，國(guó)家未解決的主要緊迫問(wèn)題是控制病毒復(fù)制，而不是發(fā)展核苷(酸)類(lèi)藥物治療新的停藥原則。

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