2015年10月25日，中國肝炎防治基金會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會在北京共同發(fā)布了中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)和《丙型肝炎防治指南》(2015年更新版)。
來自于北京大學(xué)人民醫(yī)院的魏來教授和南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院侯金林教授就新版的丙肝和乙肝指南進(jìn)行了解讀。
新版丙肝指南更新內(nèi)容
1、全球HCV感染約為2.8%，約1.85億，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例月35萬例。2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1~59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，再加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬例。其中HCV 1b和2a基因型較為常見，其中以1b型為主(56.8%)。我國HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860 CC為主(84.1%)
2、根據(jù)2014年7月由國家衛(wèi)計委頒布的中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型病毒性肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查和管理。
3、肝硬化和HCC是慢性丙肝患者的主要死因。肝硬化發(fā)生失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%~4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80%;如出現(xiàn)失代償，10年生存率僅為25%。HCC在診斷后第1年死亡的可能性為33%。
4、丙肝的實驗室檢查更新
抗體檢測：抗-HCV檢測可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測試(RDTs)可以被用來初步篩查抗-HCV。對于抗體陽性者，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行HCV RNA篩查。
HCV-RNA定量：HCV RNA定量檢測應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴增、靈敏度和精確度高并且檢測范圍廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/ml表示。
抗原檢測：在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測。(此條不同于歐美指南)。同時還要進(jìn)行HCV基因分型和HCV耐藥相關(guān)基因檢測，以及宿主IL28B基因分型
5、對于丙肝患者的肝纖維化非侵襲性診斷
推薦意見1：可采用血清學(xué)和/或瞬時彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在丙肝肝硬化或肝纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。(A1)。
推薦意見2：血清學(xué)和瞬時彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時，建議進(jìn)行肝活檢明確診斷。(A1)
6、丙肝治療目標(biāo)
抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、
肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者生活質(zhì)量。
進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低但不能避免HCC的發(fā)生，需長期監(jiān)測肝癌的發(fā)生情況。失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究。肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率。
所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。
以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAA聯(lián)合利巴韋林以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，決定優(yōu)先接收抗病毒治療的患者。
8、丙肝抗病毒治療的評估與監(jiān)測
一旦確診為慢性丙肝且血液中檢測到HCV RNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。(A1)
在接收PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行個體化治療。治療前、治療4周、12周、24周應(yīng)采用高靈敏度方法檢測HCV RNA評估病毒應(yīng)答以指導(dǎo)治療。(B1)
無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度<2 log，或24周仍可檢測到，則考慮停藥。(B1)
9、PR經(jīng)治患者的治療推薦
既往PR治療復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAA治療。(A1)
既往治療復(fù)發(fā)患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化(F3-F4)、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待獲得可及合適的藥物再治療。(A2)
既往規(guī)范化治療無應(yīng)答患者，可等待獲得可及合適的藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行直接抗病毒藥物的治療。(A2)
10、特殊人群抗病毒治療推薦
腎功能不全患者：simeprevir、daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir均在肝臟代謝，可以用于合并腎功能不全的患者，而eGFR<30 ml/min/1.73m2和終末期腎病患者使用sofobuvir目前沒有證據(jù)。DAA治療方案，無肝硬化患者治療12周，肝硬化患者治療24周。PEG-IFNα聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。
肝移植患者：肝移植前至少30天應(yīng)開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofobuvir+RBV(基因2型)、sofobuvir+ledipasvir(基因1、4、5、6型)或sofobuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)
肝移植后復(fù)發(fā)或再感染患者，首選sofobuvir+RBV或sofobuvir+ledipasvir或sofobuvir+daclatasvir+RBV，療程12周。肝移植超過3月的患者也可以PEG-IFNα+RBV，療程24~48周或PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，療程12周。
代償性肝硬化(Child-Pugh A級)，根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量PEG-IFNα聯(lián)合RBV的治療方案，療程48~72周;PEG-IFNα+sofobuvir+RBV，療程12~24周;sofobuvir+daclatasvir，療程12~24周。優(yōu)先推薦無IFN的治療方案。所有肝硬化患者獲得SVR后仍需要每6月做肝臟超聲來監(jiān)測HCC。
失代償肝硬化(Child-Pugh B/C級)，選擇無IFN和無RBV的治療方案，所有基因型均可采用。sofobuvir+daclatasvir，療程24周;sofobuvir+ledipasvir治療基因1、4、5、6型的療程24周，治療基因2/3型的療程16~20周。IFN為基礎(chǔ)的治療是禁忌證，paritaprevir、ombitasvir復(fù)合制劑是失代償期肝硬化的禁忌。其他DAA均不需要調(diào)整劑量。
新版乙肝指南推薦意見
1、HBeAg 陽性CHB
藥物選擇：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV 治療的患者，如果治療24 周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF 或加用ADV 治療118, 142(A1)。
推薦療程：NAs 的總療程建議至少4 年，在達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、ALT 復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年(每隔6 個月復(fù)查1 次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)143-146(B1)。
IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1 年，若經(jīng)過24 周治療HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL，建議停止治療147。(B1)。
2、HBeAg 陰性CHB
HBeAg 陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長148。
藥物選擇：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV 治療的患者：如果治療24 周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF 或加用ADV 治療(A1)。
推薦療程：NAs 治療建議達(dá)到HBsAg 消失且HBV DNA 檢測不到，再鞏固治療1 年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6 個月)仍保持不變時，可考慮停藥144, 149 (B1)。
IFN-α和PegIFN-α 的推薦療程為1 年。若經(jīng)過12 周治療未發(fā)生HBsAg 定量的下降，且HBV DNA 較基線下降< 2 Log10，建議停用IFN-α104, 改用NAs 治療。(B1)。
3、代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化
對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。
藥物選擇：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV 或TDF(A1)。IFN-α有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用150。(A1)。
4、特殊人群抗病毒治療推薦意見
經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-α或PegIFN-α治療無應(yīng)答的患者，可以選用NAs 再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs 治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。(A1)
對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV 或TDF。對HBsAg 陰性、抗HBc 陽性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。(A1)
對于HBV 合并HIV 感染者，若CD4+T 淋巴細(xì)胞≤500/μL 時，無論CHB 處于何種階段，均應(yīng)開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療(ART)，優(yōu)先選用含有TDF 加LAM，或TDF 加恩曲他濱(FTC)的方案(A1)。
對HBsAg 陽性或HBV DNA 陽性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs 抗病毒治療，建議選擇ETV 或TDF(A1)。
對HBV DNA 陽性的HCC 患者建議應(yīng)用NAs 抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV 或TDF治療(A1)。
對于移植前患者HBV DNA 不可測的HBV 再感染低風(fēng)險患者，可在移植前予ETV 或TDF 治療，術(shù)后無需使用HBIG(B1)。對于移植肝HBV 再感染高風(fēng)險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs 聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV 或TDF 聯(lián)合低劑量HBIG 能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)(A1)。
妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT 輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF 或LdT 抗病毒治療(A1)。
對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-α治療，建議終止妊娠(B2)。若應(yīng)用的是妊娠B 級藥物(LdT 或TDF)或LAM，治療可繼續(xù);若應(yīng)用的是ETV 和ADV，需換用TDF 或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠(A1)。
為進(jìn)一步減少HBV
母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106 IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28 周開始給予TDF、LdT 或LAM，建議于產(chǎn)后1～3 個月停藥，停藥后可以
母乳喂養(yǎng)(B1)。
對于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1 歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2 歲以上可選用ETV 治療，12 歲以上可選用TDF 治療(A1)
對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB 患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV 或TDF。
對于存在腎損害風(fēng)險的CHB 患者，推薦使用ETV 或LdT 治療(B1)。
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