在歐美國家，成人NAFLD患病率達(dá)20%~30%。過去3年，隨著肥胖、糖尿病的全球性流行，日本和中國部分地區(qū)的NAFLD患病率已接近或達(dá)到歐美國家水平；而非洲地區(qū)，如尼日利亞的人群患病率低于9%。一般來說，多坐少動的生活方式、西式飲食是NAFLD的主要危險因素。

 

　　近年來，NAFLD還呈現(xiàn)低齡化趨勢。美國的一項針對青少年的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：NAFLD患病率從1988-1994年的3.9%升至2007-2010年的10.7%，近半數(shù)男性肥胖青少年患NAFLD；除體質(zhì)指數(shù)外，墨西哥裔及男性也是患病高危人群。

 

　　【病因/病機】

 

　　可由相關(guān)基因沉默誘發(fā)

 

　　NAFLD具有一定的家族聚集性和種族特異性，提示與遺傳易感性有關(guān)。近年來發(fā)展的全基因組關(guān)聯(lián)分析提示，PNPLA3變異與西班牙裔、非洲裔美國人及白種人群患NAFLD相關(guān)。

 

　　一項研究通過對候選基因的單核苷酸多態(tài)性進行分析，發(fā)現(xiàn)與NAFLD發(fā)病相關(guān)的基因SLC2A1。該研究臨床部分納入69例NAFLD患者和217例健康對照者，選擇92個基因、3072個NAFLD發(fā)病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性候選位點。結(jié)果提示，11個與NAFLD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點中7個位于SLC2A1基因內(nèi)。進一步使用RNA干擾技術(shù)沉默THLE2細(xì)胞株SLC2A1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)該基因沉默與NAFLD發(fā)病相關(guān)，可能涉及脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激。

 

　　腸道菌群或參與發(fā)病

 

　　腸道菌群與代謝性疾病關(guān)系的研究為人們治療NAFLD提供了新角度。已知腸道含有人體最大的貯菌庫及內(nèi)毒素池，微生物總量達(dá)10~100萬億，總重量約1000g，基因組更是人體細(xì)胞基因組的150多倍。

 

　　現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能改變可通過影響能量吸收、誘發(fā)肥胖、促進胰島素抵抗、導(dǎo)致膽堿缺乏、干擾膽汁排泄、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇等機制影響物質(zhì)代謝。通過小腸細(xì)菌過度生長改變小腸動力、促進炎癥因子生成，NAFLD發(fā)生或從單純性脂肪肝進展為NASH有關(guān)。

 

　　隨著高通量測序技術(shù)、人體腸道菌群宏基因組學(xué)研究的深入，肥胖者的腸道菌群結(jié)構(gòu)特征已逐漸明確，與肥胖相關(guān)的NAFLD腸道菌群組成研究也在進行。Mouzaki等通過逆轉(zhuǎn)錄定量PCR定量檢測單純性脂肪肝、NASH及健康對照者糞便腸道菌群的構(gòu)成差別，發(fā)現(xiàn)NASH患者擬桿菌門的比例顯著降低，是獨立于體質(zhì)指數(shù)和脂肪攝入的危險因素。Zhu等進一步以63例不飲酒青少年作為研究對象，測定外周血乙醇含量及腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)NASH患者的乙醇含量高于健康和肥胖者。糞便菌群測序發(fā)現(xiàn)，變形菌綱腸桿菌科埃希氏菌屬在NASH患者體內(nèi)顯著增多，其恰是產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇的主要菌種。內(nèi)源性乙醇致NASH的機制除導(dǎo)致黏膜屏障受損、細(xì)菌移位及門靜脈內(nèi)毒素水平升高外，還可能與乙醇在體內(nèi)的代謝物乙醛增加活性氧自由基、高價氮氧合酶產(chǎn)生導(dǎo)致肝臟氧化應(yīng)激加劇有關(guān)，這也是NAFLD患者發(fā)展為NASH的原因之一。

 

　　盡管至今尚鮮見腸道菌群參與NAFLD相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)病的直接證據(jù)，但是Yoshimoto等對高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠發(fā)生肝細(xì)胞癌與腸道菌群相關(guān)性的研究提供了一些間接依據(jù)。該研究使用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法分析高脂喂食小鼠的血清代謝物，發(fā)現(xiàn)模型動物血清去氧膽酸含量顯著升高。血清去氧膽酸來自于腸道菌群尤其是梭菌屬分解初級膽汁酸，可通過腸-肝軸并產(chǎn)生活性氧破壞DNA，或通過刺激肝星形細(xì)胞產(chǎn)生衰老相關(guān)分泌表型細(xì)胞因子，從而參與肝癌發(fā)生。對小鼠腸道菌群的系統(tǒng)進化分析發(fā)現(xiàn)，梭菌屬幾乎全部由索氏梭菌構(gòu)成，含量達(dá)糞便總菌量的12%，也是重要的產(chǎn)血清去氧膽酸菌。

 

　　分子生物學(xué)指標(biāo)具臨床價值

 

　　脂聯(lián)素升高NASH所致肝纖維化或肝硬化常伴肝內(nèi)脂肪減少，甚至完全消失，被稱為耗竭性NASH。因為脂肪的耗竭以致NAFLD相關(guān)肝硬化更容易被歸類為“隱源性肝硬化”，這種現(xiàn)象發(fā)生的機制不明。

 

　　脂聯(lián)素是一種脂肪細(xì)胞因子，與糖、脂代謝有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著NASH向纖維化和肝硬化逐步進展，脂聯(lián)素水平顯著升高，而肝臟脂肪含量呈下降趨勢。由此提示脂聯(lián)素可能與NASH相關(guān)纖維化所致脂肪含量下降有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可改善由膽汁酸介導(dǎo)NASH患者的肝損傷，可能機制為抑制膽汁酸合成關(guān)鍵酶CYP7A1基因表達(dá)。

 

　　肝臟鐵沉積研究提示，肝臟鐵沉積與組織學(xué)炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)，可能是NAFLD進展為NASH和肝纖維化的獨立危險因素。Maliken等比較了肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝細(xì)胞鐵沉積與凋亡、組織學(xué)改變及氧化應(yīng)激等關(guān)系，認(rèn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵沉積可以促進凋亡和氧化應(yīng)激，與NASH有關(guān)；而肝細(xì)胞內(nèi)鐵沉積可能促進肝細(xì)胞壞死。

 

　　Hedgehog通路激活既往研究發(fā)現(xiàn)，Hedgehog通路激活與匯管區(qū)炎癥有關(guān)，可調(diào)節(jié)骨橋蛋白表達(dá)，與脂肪性肝炎和纖維化相關(guān)。新近臨床研究也發(fā)現(xiàn)，Hedgehog通路激活與青少年，尤其是男性NAFLD嚴(yán)重程度有關(guān)。

 

　　【診斷】

 

　　無創(chuàng)診斷、評估成研究熱點

 

　　NAFLD尤其是NASH的確診，主要依賴于“肝活檢”這一金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)、依從性差、存在一定并發(fā)癥而應(yīng)用受限。因此，無創(chuàng)診斷尤其是鑒別NASH和相關(guān)肝纖維化是研究的熱點問題。超聲、計算機斷層掃描、磁共振波譜及受控衰減參數(shù)等多種方法均可無創(chuàng)評估肝臟脂肪含量。

 

　　新發(fā)現(xiàn)的血清細(xì)胞角蛋白-18片段成為目前預(yù)測成人及兒童NASH的最精確生化標(biāo)志物。一項新研究通過測定呼吸氣揮發(fā)性有機物來判定NASH，該揮發(fā)性有機物為多種氧化反應(yīng)產(chǎn)物，如多不飽和脂肪酸過氧化。通過對肝活檢確診的NASH患者進行呼吸氣的氣相色譜分析，研究者發(fā)現(xiàn)正十三烷、3-甲基丁腈及丙醇與NASH顯著相關(guān)，診斷準(zhǔn)確率為77%，陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為82%及81%。

 

　　另有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，一些蛋白成分如成纖維細(xì)胞生長因子21、細(xì)胞周期蛋白p21可以預(yù)測NAFLD發(fā)病及嚴(yán)重程度

 

　　【治療】

 

　　奧貝膽酸可改善胰島素抵抗

 

　　研究表明，胰島素抵抗對NAFLD/NASH發(fā)病具有重要作用。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物已被證實在改善肝臟炎癥和脂肪含量方面有一定療效，但無法阻斷NASH所致的纖維化進展。法尼酯衍生物Ⅹ受體同樣具有改善胰島素抵抗作用，在膽汁酸、脂質(zhì)和糖的代謝中發(fā)揮重要作用。

 

　　奧貝膽酸是一種半合成鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物Ⅹ受體的特異性激動劑，動物實驗證明其改善胰島素抵抗和減輕肝臟脂肪含量的作用。美國一項為期6周的多中心隨機雙盲臨床試驗，納入64例2型糖尿病合并NAFLD患者，證實奧貝膽酸除增加胰島素敏感性外，可改善肝臟炎癥和纖維化水平，并有一定減輕體重的作用。但這一結(jié)論仍需更大規(guī)模的長期隨訪，并需要肝臟病理學(xué)證實。

 

　　總結(jié)

 

　　隨著對NAFLD發(fā)病機制研究的深入，新的無創(chuàng)診斷手段、分子生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，以及治療方案的不斷更新，臨床醫(yī)生對NAFLD的診治越來越重視。近年來，從膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整、生活方式改變到腸道菌群重塑、藥物干預(yù)等多維一體、多靶點的治療措施取得極大的進步，必將推動NAFLD相關(guān)學(xué)科研究更精準(zhǔn)服務(wù)于臨床醫(yī)患。