一、丙肝治療的現(xiàn)狀

　　丙肝即丙型肝炎（HepatitisC），根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，全球有1.3億-1.5億慢性丙肝患者，而中華醫(yī)學(xué)會(huì)《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》數(shù)據(jù)：2006年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)1～59歲人群HCV流行率為0.43%，加上高危地區(qū)，約有1000萬(wàn)患者。急性丙肝病毒感染者中，55%~85%會(huì)轉(zhuǎn)變成慢性肝炎，慢性丙肝20年的肝硬化發(fā)生率為5%~15%，其中的2%~4%會(huì)轉(zhuǎn)變成肝癌。目前WHO推薦的治療方案有三種，即利巴韋林+PEG修飾干擾素α，利巴韋林+PEG修飾干擾素α+特拉匹韋/波曲普韋和索非布韋+利巴韋林（+PEG修飾干擾素）。因?yàn)椴煌?a target="_blank" href="http://m.zjzhongke.cn/yyzd/" name="InnerLinkKeyWord">藥物在不同國(guó)家的上市進(jìn)度不一樣，所以各國(guó)主推療法也不一樣，美國(guó)推薦的療法主要是以Harvoni，Sovaldi，Viekirapark為基礎(chǔ)iii，英國(guó)則以Sovaldi，OLYSIO為基礎(chǔ)，而我國(guó)無(wú)新型抗丙肝藥物上市，主推療法仍是利巴韋林+PEG修飾干擾素α，不過(guò)2015年更新的臨床指南，加入了索非布韋、達(dá)卡拉韋等直接抗病毒藥物（DAA）。

　　近年來(lái)丙肝治療已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，Harvoni官網(wǎng)上的圖片很好地解釋了近15年的丙肝療法變化。丙肝治療的突破性進(jìn)展并不只限于劑量的減少，更關(guān)鍵的是SVR（Sustainedvirologicresponse）的大幅提高和治療周期的大幅減少。利巴韋林+PEG修飾干擾素α需要連續(xù)治療48-72周，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，利巴韋林+PEG修飾干擾素α治療48周，停藥后的12周SVR只有44%-47%v，而最新的雞尾酒療法（Harvoni，Viekirapark，Zepatier）只需治療12-24周，SVR達(dá)90%以上，部分基因類(lèi)型則接近100%。正因?yàn)楸沃委煹耐黄菩赃M(jìn)展，全球丙肝市場(chǎng)才得以爆發(fā)。2015年，全球丙肝市場(chǎng)已達(dá)240億美元，大約是2010年的9倍。不僅如此，根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2020年丙肝市場(chǎng)將達(dá)360億美元，其中新興市場(chǎng)為60億美元。

　　吉里德吉里德憑借Sofosbuvir的優(yōu)勢(shì)獨(dú)霸丙肝市場(chǎng)，Sofosbuvir是第一個(gè)上市的NS5BRNA聚合酶抑制劑，2013年12月6日獲FDA批準(zhǔn)用于基因1-4型丙肝，如今在ICH國(guó)家范圍內(nèi)均已獲批。Sofosbuvir是第一個(gè)可以無(wú)需干擾素治療丙肝的藥物，并且將治療周期縮短至12-24周，SVR提高至80%以上。正因如此，Sofosbuvir引爆了全球丙肝治療市場(chǎng)，2014年Sofosbuvir的銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元，緊接著吉里德以Sofosbuvir為基礎(chǔ)上市了第一個(gè)丙肝雞尾酒Harvoni，進(jìn)一步提高了Sofosbuvir的療效，而且適應(yīng)癥也拓寬至基因1-6型丙肝。2015年吉里德憑借Harvoni和Sovaldi拿下了80%的丙肝市場(chǎng)，兩個(gè)藥的銷(xiāo)售額達(dá)191.4億美元。在Harvoni的基礎(chǔ)上，吉里德又開(kāi)發(fā)了Epclusa，該產(chǎn)品是由sofosbuvir（400mg）和velpatasvir（100mg）組成的泛基因型丙肝雞尾酒療法，可用于全部6種基因型丙肝患者的治療。其中，sofosbuvir是一種NS5B核苷類(lèi)似物聚合酶抑制劑，velpatasvir則是一種泛基因型NS5A抑制劑，上市一周銷(xiāo)售額達(dá)6400萬(wàn)美元。然而，吉里德對(duì)丙肝產(chǎn)品的升級(jí)并未停止，8周一療程的三聯(lián)雞尾酒Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir已經(jīng)申報(bào)FDA。

　　艾伯維Dasabuvir是第二個(gè)NS5B抑制劑，與吉里德策略不同的是，艾伯維直接將Dasabuvir做成雞尾酒上市，2014年12月19日獲FDA批準(zhǔn)用于基因1，4型丙肝治療，商品名為Viekirapark。Viekirapark的療效和Harvoni差不多，但存在用藥不方便，而且去年FDA提出警告，稱(chēng)ViekiraPak和Technivie可能會(huì)增加嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于那些患有晚期肝病的患者，這樣一來(lái)，Viekirapark的競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)空間大打折扣。不過(guò)艾伯維對(duì)Viekira進(jìn)行了升級(jí)，做成ViekiraXL，將給藥頻率降低到每日一次，而且最新的丙肝雞尾酒Glecaprevir/pibrentasvir也已經(jīng)在注冊(cè)的路上，能否搬回一局就看2017年。

　　默沙東默沙東是第一個(gè)做丙肝DAA的公司，擁有最多的專(zhuān)利，但Boceprevir療效不給力，沒(méi)有占到先機(jī)。其第一個(gè)雞尾酒，即Zepatier，2016年才上市，Zepatier由Elbasvir和Grazoprevir組成，其中Elbasvir是一個(gè)NS5A抑制劑，與Grazoprevir是一個(gè)NS4/3蛋白酶抑制劑。Zepatier于2016年1月28日獲FDA批準(zhǔn)用于基因1，4型丙肝治療，根據(jù)近期的臨床數(shù)據(jù)，Zepatier的療效不亞于Harvoni和Viekirapark。該產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)是可以用于腎損傷患者，而且定價(jià)便宜。目前尚沒(méi)有Zepatier的整年市場(chǎng)數(shù)據(jù)，湯森路透分析師預(yù)測(cè)，Zepatier在2020年的銷(xiāo)售額將達(dá)15億美元vii。

　　百時(shí)美施貴寶Daclatasvir是BMS開(kāi)發(fā)的NS5A抑制劑，聯(lián)合Sofosbuvir用于基因3型丙肝治療。2015年Daclatasvir的銷(xiāo)售額為13.5億美元，Daclatasvir和Asunaprevir使BMS占得丙肝市場(chǎng)7%的份額。此外，BMS也開(kāi)發(fā)了新一代丙肝雞尾酒Asunaprevir/beclabuvir/daclatasvir，近期將提交申報(bào)資料。

　　Other其它產(chǎn)品主要是NS4/3蛋白酶抑制劑和干擾素α，其中NS4/3蛋白酶抑制劑包括Boceprevir，Vaniprevir，Telaprevir和Simeprevir。這幾個(gè)產(chǎn)品中，除Simeprevir仍被美國(guó)推薦聯(lián)合Sofosbuvir用于治療基因1型丙肝外，其它幾個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中瀕臨淘汰。2015年Simeprevir的銷(xiāo)售額為6億美元，較2014年的23億美元，降幅達(dá)73%。干擾素方面，自Sofosbuvir上市以來(lái)，干擾素α市場(chǎng)份額一直下滑，銷(xiāo)售額從2010年28億美元將至2015年的8億美元。

　　二、丙肝藥物的研發(fā)情況

　　從湯森路透和Springeradisinsight來(lái)看，丙肝藥物的研發(fā)尚未變冷，大量產(chǎn)品還處在臨床前階段。處于三期和在申報(bào)階段的產(chǎn)品并不多，說(shuō)明未來(lái)五年還有大量產(chǎn)品上市，詳情見(jiàn)下表：

　　從靶點(diǎn)來(lái)看，新產(chǎn)品中NS5B較多，其次是NS5A和NS4/3，也許是收到索非布韋的啟發(fā)，Thomson和Adisinsight數(shù)據(jù)庫(kù)中不同靶點(diǎn)在研藥物如下表所示。

　　從專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)看，丙肝新產(chǎn)品的專(zhuān)利申請(qǐng)高峰為2012年，這也側(cè)面反映很多丙肝新藥還在臨床前階段。2013年開(kāi)始，丙肝藥物的專(zhuān)利申請(qǐng)開(kāi)始下滑，說(shuō)明新分子、新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)逐漸減少，大量產(chǎn)品開(kāi)始從發(fā)現(xiàn)階段向臨床階段轉(zhuǎn)移。

　　三、丙肝藥物研發(fā)的未來(lái)

　　根據(jù)datamonitor數(shù)據(jù)庫(kù)的丙肝流行病率數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2020年歐美日丙肝患者將減少20%，2025年將減少一半。隨著患者的大量治愈，加之各種雞尾酒的大量出現(xiàn)，丙肝的治療費(fèi)用會(huì)大幅下降，市場(chǎng)也必將慢慢下滑。

　　從現(xiàn)有的產(chǎn)品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)來(lái)看，很多丙肝DAA的光鮮都是曇花一現(xiàn)，如特拉匹韋，2016年Harvoni的銷(xiāo)售額也不會(huì)再像2015年那么光鮮。最主要的原因在于丙肝產(chǎn)品更新?lián)Q代太快，產(chǎn)品沒(méi)有最好，只有更好，沒(méi)有最便宜，只有更便宜，這是丙肝治療市場(chǎng)和研發(fā)的必然趨勢(shì)。

　　三、丙肝藥物的中國(guó)化

　　中國(guó)擁有1000萬(wàn)左右的丙肝患者，但尚無(wú)一個(gè)丙肝DAA上市，盡管很多產(chǎn)品已經(jīng)獲得CFDA的優(yōu)先審評(píng)，但上市時(shí)間也要推遲到2018年以后。因?yàn)橹袊?guó)有1000萬(wàn)的患者，中國(guó)將是歐美日以外制藥巨頭們必爭(zhēng)的市場(chǎng)。因?yàn)榇罅恐匕跫?jí)進(jìn)口雞尾酒已經(jīng)在申報(bào)的路上，國(guó)內(nèi)的DAA研發(fā)企業(yè)很難分到大蛋糕。因此，筆者覺(jué)得與其做新的DAA開(kāi)發(fā)，還不如做仿制。一則新藥研發(fā)成本太高，二則，競(jìng)爭(zhēng)太激烈，療效一般的產(chǎn)品還未上市就要被淘汰，三則丙肝DAA更新太快，研發(fā)管線薄弱的公司很容易曇花一現(xiàn)。仿制方面，索菲布韋2024年到期，可以作為一個(gè)仿制的主要目標(biāo)。

　　高昂的治療費(fèi)用，如沒(méi)有國(guó)家醫(yī)保的支持，這些產(chǎn)品在中國(guó)很難賣(mài)起來(lái)。而根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，原研產(chǎn)品在專(zhuān)利期內(nèi)進(jìn)醫(yī)保的可能性不大。如果Harvoni一類(lèi)的產(chǎn)品進(jìn)中國(guó)醫(yī)保，必然大量患者都會(huì)去治療，醫(yī)保根本抗不住。因此這些產(chǎn)品要進(jìn)醫(yī)保，除非大幅降價(jià)或者等專(zhuān)利到期，仿制藥上市。在此，筆者敢大膽推測(cè)，短期內(nèi)中國(guó)的丙肝市場(chǎng)“火”不起來(lái)，也不會(huì)有大量的患者被治愈，2024年巨大的蛋糕還在，現(xiàn)在我們要做的就是搞好仿制產(chǎn)品的質(zhì)量，鋪好銷(xiāo)售渠道。