促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)

　　一、促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)概述

　　“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”是目前國際最前沿的治肝成果，是指在可視化靶向定位下，將特定藥物及促肝細(xì)胞再生因子直接注入結(jié)構(gòu)已異常的肝微循環(huán)區(qū)域，在病灶部位形成高血藥濃度，達(dá)到快速殺死病毒、消除炎癥、修復(fù)受損肝組織、改善肝微循環(huán)障礙，提升機(jī)體免疫，重新激活肝臟功能之目的；輸注的促肝細(xì)胞再生因子就像種入肝臟的種子，不斷分裂生成新的肝細(xì)胞，新生的肝細(xì)胞承擔(dān)起病肝不能勝任的工作，從而明顯地改善患者的肝功能，猶如給患者移植了肝臟，治療效果十分明顯，因而被業(yè)界形象的稱之為軟肝活肝術(shù)。

　　二、“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”功能和作用機(jī)理

　　1、促進(jìn)肝細(xì)胞的再生

　　剌激肝細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。此作用機(jī)制有二：其一，促肝細(xì)胞再生因子對餌鈾ATP酶的抑制因子起抑制作用，可以改變膜離子運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，致使細(xì)胞外Na+與細(xì)胞內(nèi)H+交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境pH升高，同時細(xì)胞外Ca2+迅速進(jìn)入細(xì)胞，因而激發(fā)細(xì)胞增殖，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的增高，亦激活一些蛋白激酶，促進(jìn)肝細(xì)胞合成；其二，促肝細(xì)胞再生因子活性基因與肝細(xì)胞膜上受體相互作用，從而啟動DNA合成。

　　2、抑制腫瘤壞死因子的活性，促進(jìn)各種肝炎患者的康復(fù)

　　肝炎患者血清TNF活性均顯著增加，并與病情輕重成正比。TNF為G?桿菌引起中毒性休克的重要介質(zhì)，能導(dǎo)致微循環(huán)障礙及DIC，引起毛細(xì)膽管炎或直接破壞肝細(xì)胞；而促肝細(xì)胞再生因子能抑制內(nèi)毒素對TNF的誘生作用，從而抑制TNF活性，促進(jìn)肝炎的康復(fù)。

　　3、增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力

　　枯否氏細(xì)胞是肝內(nèi)固有的巨噬細(xì)胞，它是穩(wěn)定肝臟內(nèi)環(huán)境的重要因素，這類細(xì)胞與類毒素血癥、肝功能衰竭和肝外并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。該技術(shù)能通過激活肝臟枯否氏細(xì)胞功能，提高對內(nèi)源性和外源性類毒素的消除，提升免疫，減少肝細(xì)胞的壞死。

　　4、使肝損傷得到有效恢復(fù)

　　促肝細(xì)胞再生因子能使受損肝臟攝取氨基酸的量顯著增加，為損傷肝臟的修復(fù)提供原料來源。該技術(shù)主要通過阻斷自由基的脂質(zhì)過氧化作用，保護(hù)和促進(jìn)線粒體的復(fù)制和增生及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化，活躍肝細(xì)胞生物氧化功能和蛋白質(zhì)合成，為肝臟再生和修復(fù)提供能量需要，起到保護(hù)肝臟的作用。

　　5、抑制和逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化

　　促肝細(xì)胞再生因子作用于肝臟后，能促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，修復(fù)受損的肝組織結(jié)構(gòu)，肝臟微循環(huán)功能得到較好的改善，故肝細(xì)胞變性壞死減少，纖維組織增生和肢原纖維形成相對減少。

　　6、營養(yǎng)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟微循環(huán)改善

　　含有的氨基酸和微量元素具有營養(yǎng)肝細(xì)胞的作用。

　　7、阻止肝細(xì)胞癌變

　　促肝細(xì)胞再生因子，能夠阻止肝纖維化形成與癌變，對肝癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡作用，同時能降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，阻斷肝炎慢性化。

　　8、效果持久、抗復(fù)發(fā)性好

　　促肝細(xì)胞再生因子具有持續(xù)分化和自我復(fù)制的特性，能夠在肝組織內(nèi)不斷繁殖，生成新的肝細(xì)胞，直至肝臟功能全部恢復(fù)。

　　三、技術(shù)誕生背景

　　我國有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、藥物性、免疫性肝病等患者逾一億，部分患者會經(jīng)歷肝炎、肝硬化、肝癌“三部曲”。其中，肝硬化（Livercirrhosis）是由急慢性肝損傷所致的進(jìn)行性肝病，包括酗酒、過度肥胖及肝炎病毒感染等都有可能引發(fā)肝硬化；這種疾病以肝細(xì)胞壞死、纖維組織增生和肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生等三者反復(fù)交錯進(jìn)行為特點(diǎn)，最終導(dǎo)致肝組織嚴(yán)重?fù)p壞并累及多系統(tǒng)，繼而出現(xiàn)肝性腦病、肝腹水、癌變等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，直接威脅患者生命。肝硬化早期經(jīng)過積極防治，可以逆轉(zhuǎn)或不再進(jìn)展，但晚期將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。

　　中晚期肝硬化患者在臨床治療上一直以藥物及原位肝移植治療為主。前者因藥物難以或無法通過肝竇進(jìn)入炎癥區(qū)域（肝硬化患者都面臨肝竇血流量減少、物質(zhì)交換功能極度降低或消失，導(dǎo)致藥物難以或無法通過肝竇進(jìn)入炎癥區(qū)域），導(dǎo)致效果不理想；后者因存在供肝奇缺、費(fèi)用昂貴及術(shù)后免疫移植排斥反應(yīng)等諸多難題，大大限制了肝移植的臨床應(yīng)用。如何找到一種高效而又簡便的方法，成了世界醫(yī)學(xué)界急需解決的課題。

　　外科技術(shù)和影像技術(shù)的發(fā)展，為肝硬化的治療提供了一種嶄新的途徑——介入給藥。這一途徑雖解決了藥物入肝問題，但如何才能激活受損肝臟，讓其恢復(fù)正常的微循環(huán)？成了科學(xué)家們面臨的棘手問題。

　　我國肝硬化攻關(guān)課題組在國際最前沿的生物研究成果基礎(chǔ)上，對形成肝硬化的全過程進(jìn)行了更深入細(xì)致的研究，結(jié)合多學(xué)科（基因工程學(xué)、分子學(xué)、免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)等）技術(shù)成功破譯了肝臟微循環(huán)障礙的發(fā)病機(jī)制及其解決方案，歷經(jīng)22年的不懈努力，被世人寄予厚望的“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”成功問世。

　　該技術(shù)經(jīng)過8所軍、地醫(yī)院大量臨床證實，可有效地改善患者肝功能、減輕肝臟炎癥及纖維化程度并降低肝組織中膠原纖維的表達(dá)，部分早期肝硬化患者的肝組織中假小葉消失（肝硬化逆轉(zhuǎn)），使失代償肝硬化患者5年生存率和生存質(zhì)量顯著提高，在肝硬化防治領(lǐng)域作出了杰出的貢獻(xiàn)！

　　四、技術(shù)相關(guān)知識鏈接：

　　（一）肝臟微循環(huán)障礙的表現(xiàn)——肝臟由于在病毒、飲酒……等因素持續(xù)作用下，肝組織炎癥和纖維化不斷加重，引起肝臟微循環(huán)（肝血竇）結(jié)構(gòu)改變（形成假小葉），造成進(jìn)入肝臟的門靜脈血流受阻，引發(fā)“門脈高壓癥群”（門靜脈與上下腔靜脈系的血流障礙，會出現(xiàn)腹壁和食管靜脈擴(kuò)張、脾臟腫大和脾功能亢進(jìn)、肝功能失代償和腹水等癥群），隨著病情的發(fā)展，當(dāng)進(jìn)入肝臟的肝動脈血流也受阻，可形成“肝梗死”，肝細(xì)胞快速變性、壞死、肝臟縮小、病情加重，肝臟進(jìn)入肝衰竭終末期。

　　注：肝硬化患者門靜脈血流受阻時，進(jìn)不了肝臟的門靜脈血流會通過“交通支”（也叫“側(cè)枝循環(huán)”或靜脈叢）直接進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而造成相應(yīng)靜脈叢的“交通障礙”，導(dǎo)致不同的癥狀（如嘔血、便血、“海蛇頭”、脾大、腹水等）和并發(fā)癥（如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等）出現(xiàn)。

　?。ǘ└闻K微循環(huán)障礙的發(fā)病機(jī)制——肝硬化是各類慢性肝炎持續(xù)進(jìn)展性發(fā)展，肝組織炎癥和纖維化程度不斷加重而形成的結(jié)果。其中肝臟微循環(huán)障礙是該病重要外在的表現(xiàn)，其深層次的內(nèi)在疾病機(jī)理如下：

　　當(dāng)各種病因造成肝臟持續(xù)損傷時，肝星狀細(xì)胞（HSC）被激活（正常時處于靜止?fàn)顟B(tài)），引起大量的細(xì)胞外間質(zhì)（ECM）成分、總膠原量等增加、沉積在Disse腔間隙，導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞上窗孔的數(shù)量和大小減少，甚至消失，形成彌漫性屏障（稱為肝竇毛細(xì)血管化sinusoidcapillarization）。

　　這種彌漫性屏障阻礙了肝細(xì)胞與血液循環(huán)間的物質(zhì)交換（口服及靜脈給藥效果差的原因），造成肝細(xì)胞缺乏營養(yǎng)而壞死；其次，肝血竇內(nèi)微血栓的形成，增加了肝內(nèi)阻力，引起門靜脈受阻，更加重了肝內(nèi)微循環(huán)障礙，進(jìn)而造成肝細(xì)胞廣泛壞死及肝內(nèi)纖維組織彌漫增生，導(dǎo)致正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞。

　　肝實質(zhì)結(jié)構(gòu)被破壞后，“側(cè)枝循環(huán)”的形成（約三分之一的肝血流分流），進(jìn)一步加重肝細(xì)胞的營養(yǎng)障礙，肝內(nèi)纖維、結(jié)締組織增生彌漫進(jìn)一步擴(kuò)大化，并將殘存的肝小葉重新分割，形成假小葉，假小葉的肝細(xì)胞沒有正常的血流供應(yīng)系統(tǒng)，可再發(fā)生壞死和纖維組織增生，進(jìn)而逐漸變形、變硬、功能進(jìn)一步減退，最終進(jìn)入肝衰竭終末期。

　?。ㄈ└闻K微循環(huán)障礙的病理學(xué)機(jī)制——①環(huán)氧合酶-2（COX-2）及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的高表達(dá)提示肝血竇（微循環(huán)）的改變；②調(diào)寧蛋白（CaP）在肝硬化早期主要發(fā)揮收縮血管作用，加重肝內(nèi)微循環(huán)（肝血竇）病理改變；③腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生凝血因子，形成微血栓，加重肝內(nèi)微循環(huán)病理變化，肝細(xì)胞變性、壞死加重；④低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）通過誘導(dǎo)肝內(nèi)小血管生成（“側(cè)枝循環(huán)”形成），屬機(jī)體適應(yīng)性變化，但不能改變假小葉形成后肝內(nèi)微循環(huán)機(jī)構(gòu)錯亂，更難于改善流入肝內(nèi)血流的阻力。

　?。ㄋ模┙鉀Q藥物入肝問題——肝硬化患者都面臨肝竇血流量減少、物質(zhì)交換功能極度降低或消失，導(dǎo)致藥物難以或無法通過肝竇進(jìn)入炎癥區(qū)域，這是常規(guī)治療方法效果不理想的原因所在！課題組研制的“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”很好的解決了這一難題——在超聲波的引導(dǎo)、定位下，將特定藥物和促肝細(xì)胞再生因子直接注入結(jié)構(gòu)已異常的肝微循環(huán)區(qū)域，在病灶部位形成高血藥濃度，便于藥物直接滲透到肝血竇與肝細(xì)胞，達(dá)到快速消除炎癥、修復(fù)受損肝組織，重新激活肝臟功能的目的。

　?。ㄎ澹┐俑渭?xì)胞再生因子——促肝細(xì)胞再生因子是一類能促進(jìn)人類及動物細(xì)胞再生的生物活性小分子物質(zhì)，可促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂和生長。在臨床上，它們既能啟動肝損傷后的再生與修復(fù)，又能抑制某些肝癌細(xì)胞的生長。我國在此方面的研究和應(yīng)用均處于世界領(lǐng)先水平。總的來說，促肝細(xì)胞生長因子具有特異的剌激肝細(xì)胞DNA合成增加，有絲分裂加速，從而使肝細(xì)胞再生能力增強(qiáng)，肝臟功能和臨床癥狀得到恢復(fù)和改善，以及激發(fā)機(jī)體的免疫狀態(tài)等作用。目前我國臨床上主要將其用于各種肝臟疾病的治療，如：重型肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化等。（引自《中國生物工程雜志》2005）

　　注：不同的文獻(xiàn)資料中對此物質(zhì)稱謂繁多，如肝細(xì)胞生長因子、促肝細(xì)胞生長因子、肝細(xì)胞剌激因子、促肝細(xì)胞生長素、肝細(xì)胞生長多膚、肝細(xì)胞素、肝細(xì)胞膚、肝再生剌激物質(zhì)、肝細(xì)胞生成素、肝細(xì)胞增殖因子等，其英文名稱縮寫也各式各樣，如：HGF，HSS、ALR、HPN、HPfA、HPO、H町等，事實上它們均指同一類物質(zhì)。

　　五、臨床療效：

　?。ㄒ唬┎捎?ldquo;促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”治療前——肝硬化患者肝組織中堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、調(diào)寧蛋白（CaP）及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）等表達(dá)顯著增加，肝組織內(nèi)膠原纖維形成增加、增多，肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞索及肝血竇間的結(jié)構(gòu)被破壞和扭曲，門靜脈流入肝組織困難，血流緩慢，有微血栓、微循環(huán)障礙形成，肝細(xì)胞與血液循環(huán)之間的物質(zhì)交換受阻，導(dǎo)致口服及靜脈給藥效果均不理想。

　　注：“微血栓”的形成，是臨床“休克”發(fā)生機(jī)理，故肝血竇內(nèi)微血栓的大量形成，可引起“肝休克”。

　　（二）采用“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”治療后——可讓肝組織炎癥及肝纖維化病理變化明顯減輕；Ⅳ型膠原的表達(dá)降低，肝臟微循環(huán)障礙程度改善，部分早期肝硬化患者不再有假小葉形成，患者臨床癥狀、肝功能均得到明顯改善，各期肝硬化患者生存質(zhì)量提高，5年生存率較應(yīng)用單純藥物（口服及靜脈給藥）或其它療法相比，生存率明顯升高。整體來說，該技術(shù)治療肝硬化風(fēng)險小、效果好，處于國內(nèi)肝硬化治療領(lǐng)域領(lǐng)先水平。

　?。ㄈ┰谥委熤匦透窝追矫?，經(jīng)臨床應(yīng)用單位驗證，早期應(yīng)用該技術(shù)可將重型肝炎病死率從平均55%降至35%。促肝細(xì)胞再生因子的應(yīng)用使病人在大量肝細(xì)胞壞死的同時得以及時促進(jìn)肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝細(xì)胞功能，度過肝衰竭危險期，從而提高搶救率。

　?。ㄋ模┰谥委熉曰顒有愿窝追矫妫蚱渚哂锌估w維化作用，對吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞有免疫促進(jìn)作用，同時也能減少TNF得產(chǎn)生。這些作用對于治療慢性活動性肝炎均有顯著的促進(jìn)作用。

　　注：臨床實踐還發(fā)現(xiàn)促肝細(xì)胞再生因子還具有多方面的生物效應(yīng)，如用于腎缺血引起的腎損傷、預(yù)防腎功能衰喝；降低血糖；治療再生障礙性貧血。另外它對于某些腫瘤，如黑色素瘤也有抑制作用。

　　六、臨床操作：

　　根據(jù)病人的實際情況，將促進(jìn)肝細(xì)胞再生因子、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抑制纖維增生等作用的藥物按科學(xué)配比，在B超引導(dǎo)、定位下，精確找到病變部位，直接注入藥物，從而達(dá)到提高療效、縮短治療周期的目的。

　　每周2次，6周為一療程，一般治療2－4個療程

　　七、“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”治療肝硬化具有以下優(yōu)勢：

　　（一）效果明顯：經(jīng)“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”治療4周后，大部分患者均出現(xiàn)食欲增進(jìn)、腹脹減輕、體力恢復(fù)、并發(fā)癥減少等改善情況；8-12周，健康的肝細(xì)胞數(shù)目不斷增加，關(guān)鍵性生化指標(biāo)逐漸恢復(fù)；3-6個月，受損肝組織得到修復(fù)，患者體征可獲全面改善，步入康復(fù)階段。

　?。ǘ┱w治療費(fèi)用低：肝移植費(fèi)用大約20-60萬元，而“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”費(fèi)用卻不及肝移植費(fèi)用的十分之一，深受廣大患者歡迎。

　　（三）安全性好：“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”實行可視化操作，保證了回輸?shù)臏?zhǔn)確率，有效避免了栓塞的發(fā)生。其次，促肝細(xì)胞再生因子只作用于肝細(xì)胞，而且能高度適應(yīng)不同肝臟的特點(diǎn)，從而達(dá)到最佳的治療效果。

　?。ㄋ模o副作用：直接輸注的特定藥物均經(jīng)過特殊處理，不會給肝臟解毒增加額外負(fù)擔(dān)。

　?。ㄎ澹┪?chuàng)、無痛苦：“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”采用的是可視定位移植或輸注，微創(chuàng)，治療過程無痛苦（身體條件好的，做完后觀察數(shù)日即可出院）。

　　八、權(quán)威評論及臨床驗證

　　（一）這是治療肝硬化的新方法，是世界上最前沿、最熱門的醫(yī)療技術(shù)之一，它與傳統(tǒng)肝移植治療方法相比，不存在免疫排斥及倫理問題，這項技術(shù)風(fēng)險小、痛苦少、費(fèi)用低；其原理是將“促肝細(xì)胞再生因子”和特定的藥物相互結(jié)合，當(dāng)移植或輸注到患者肝臟組織后，就像種入肝臟的“種子”，在肝臟微環(huán)境調(diào)節(jié)下“入鄉(xiāng)隨俗”地分化為肝細(xì)胞，從而明顯地改善了患者的肝功能，達(dá)到活肝、軟肝，重新激活肝臟功能的目的。給早期的肝硬化患者帶來治愈性的效果，對中晚期肝硬化患者則可控制病情發(fā)展，大大提高患者的生活質(zhì)量。（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院許瑞云教授談促肝細(xì)胞再生因子移植治療肝硬化）

　　（二）針對現(xiàn)有抗病毒藥物不能直接殺滅血液中及肝細(xì)胞內(nèi)的病毒，只能抑制病毒復(fù)制的現(xiàn)狀，肝病研究領(lǐng)域?qū)＜叶家恢抡J(rèn)為，對肝炎、肝硬化病人的治療，采用“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”不僅能減少口服及靜脈給藥，且能阻止病情進(jìn)一步發(fā)展，從而提高患者的臨床康復(fù)效果，是醫(yī)療科技在治療上的一大進(jìn)展。（“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”新聞發(fā)布會上專家學(xué)者們的共識）

　　（三）肝病專業(yè)權(quán)威期刊《實用肝臟病雜志》發(fā)文聲稱：“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”可有效改善代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，減輕門脈高壓癥，減輕肝纖維化程度，肝組織病理學(xué)改善率明顯提高。（2015年04期）

　?。ㄋ模┒硌芯咳藛T利用這種治療方法對39名肝硬化病人進(jìn)行了臨床治療。結(jié)果表明，接受治療之后，這些病人的身體生化指數(shù)都恢復(fù)到了正常水平，肝硬化過程停止并且有些病人的肝硬化區(qū)域已經(jīng)縮小。（《中國生物工程雜志》報道）

　?。ㄎ澹┤涨?，我國肝硬化攻關(guān)課題組應(yīng)用“促肝細(xì)胞再生軟肝技術(shù)”治療100例肝硬化患者，在臨床上均取得巨大成功。接受治療的患者年齡分別為不同的階段，最小的18歲，最大的72歲，治療效果隨著年齡的增大有所減弱，但總體情況都收到了預(yù)期效果。

　　此次臨床試驗的成功，不僅為眾多的肝硬化患者的肝臟健康帶來了希望，同時也大大的推動了醫(yī)學(xué)界肝硬化治療技術(shù)的向前發(fā)展，這對整個肝病治療領(lǐng)域有著十分重要的影響…