正常情況下，肝移植受者與供者的血型要相一致或相容時才能實施，但在臨床上常會遇到捐贈者與受者 ABO 血型不一致的現(xiàn)象。為了增加供肝數(shù)量，人們開始考慮并開展 ABO 血型不合肝移植。目前，在緊急或供者緊缺的情況下行 ABO 血型不合肝移植已逐漸被接受，甚至有關(guān)于原發(fā)性肝癌 ABO 血型不合肝移植的報道。

　　一、ABO 血型不合肝移植的理論基礎與現(xiàn)狀

　　肝臟作為免疫特惠器官，有較好的免疫耐受能力。肝臟具有產(chǎn)生 ABO 抗原的能力，可以誘發(fā)產(chǎn)生阻斷性抗體，同時，肝細胞是體內(nèi)少數(shù)無 ABO 抗原存在的細胞。

　　此外，在某些特殊人群中，如供者移植物血型抗原表達低下及受者免疫系統(tǒng)不成熟時，也為血型不合肝移植提供了可行性。肝臟免疫與結(jié)構(gòu)的特殊性及人群個體免疫差異為 ABO 血型不合的肝移植提供了理論基礎。

　　ABO 抗原在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)是一種重要的移植抗原，移植時必須合理組合。由于人類 ABO 抗原不僅存在于紅細胞表面，也存在于移植肝臟的血管內(nèi)皮、膽管上皮和肝竇內(nèi)皮細胞表面，當血型不合的供者器官植入受者體內(nèi)后，會引發(fā)一系列超急性、急性及慢性排斥反應，攻擊上述靶細胞，使得血型不合肝移植受者在急性排斥反應及膽道、血管并發(fā)癥方面會有更高的發(fā)生率，且移植物的存活率較低。

　　早期 ABO 血型不合肝移植的并發(fā)癥較多，移植物存活率較低。因此，早期移植中心對供受者血型不合肝移植多持反對態(tài)度。近 10 年來，由于治療上的改進，ABO 血型不合肝移植受者的預后有了明顯改善。在緊急或供肝緊缺的情況下行供、受者 ABO 血型不合肝移植已逐漸被接受，甚至在肝癌患者肝移植中也有應用報道。

　　二、ABO 血型不合肝移植跨越血型屏障的干預方法

　　目前針對血型不合肝移植如何跨越血型屏障，臨床處理主要有以下幾種方法。

　　1．血漿去除術(shù)：血漿去除術(shù)的目的在于清除受者血中的抗 A 抗 B 凝集素水平，改善血型不合肝移植預后。有研究表明，移植術(shù)前減少凝集素水平和維持術(shù)后最初幾周低凝集素水平是預防因血型不合移植而發(fā)生排斥反應的一個非常重要的經(jīng)驗。Haga 等報道在 41 例 ABO 血型不合的肝移植中，凝集素 IgM 高滴度組和低滴度組的移植物 1 年存活率分別為 38% 和 70%。

　　Mor 等認為血細胞凝集素水平在 1:16 以下，能減少移植物失活的風險，但即使同種血細胞凝集素滴度低于 1:8，也不能完全避免排斥反應發(fā)生。Testa 等在血型不合活體肝移植中應用血漿去除法，將直至術(shù)后 3 個月的抗凝集素水平保持在 1：16 以下。

　　Kim 等報道了 22 例血型不合活體肝移植，血漿置換的抗凝集素水平術(shù)前控制在 1：8 以下，而術(shù)后控制目標為保持直至術(shù)后 2 周低于 1:32，受者恢復良好。

　　一般認為，對于術(shù)前血液凝集素效價 >1：16 者，術(shù)前應進行血漿置換。移植術(shù)后不常規(guī)行抗體去除治療，但需隨時監(jiān)測凝集素滴度變化，當術(shù)后 1 周抗體水平明顯升高，超過 64:1 時或病理證實有抗體介導的排斥反應發(fā)生則繼續(xù)用此法治療。有研究表明，ABO 血型不合活體肝移植治療性血漿置換的方案，在時機和頻率上，與肝移植是有區(qū)別的。

　　國內(nèi)肝移植多為急診進行，短時間內(nèi)往往不能找到足夠的血漿進行置換，同時術(shù)前血漿置換會延長供肝的冷缺血時間，因此術(shù)前血漿置換并不能常規(guī)進行。對那些接受急診 ABO 血型不合肝移植且有高效價 ABO 抗體滴度的患者，較佳的血漿置換聯(lián)合免疫抑制治療的方案尚未統(tǒng)一標準。

　　免疫吸附法可達到和血漿置換相同的效果，有特異性結(jié)合抗體、選擇性高、不需血漿及不良反應較小等優(yōu)點。Troisi 等報道 5 例血型不符的肝移植者術(shù)前給予抗原特異性免疫吸附，IgM 和 IgG 均降低，術(shù)后采用他克莫司、嗎替麥考酚酯、達利珠單抗預防排斥反應，不伴脾切除，受者均存活，中位隨訪時間 18 個月。

　　Boberg 等報道 1 例 ABO 血型不合肝移植者術(shù)前、術(shù)后使用血漿置換抗體滴度仍然升高情況下，使用免疫吸附仍獲得良好療效。近年來，吸附材料的改進使得免疫吸附法有了更高的抗體清除效果。

　　2．利妥昔單抗：利妥昔單抗可通過補體依賴性細胞毒性、藥物誘導的凋亡及抗體依賴性細胞毒性的作用，選擇性清除 B 淋巴細胞，抑制體液免疫反應。Usuda 等報道血型不合肝移植受者術(shù)后使用利妥昔單抗可安全有效的對抗體液排斥反應。

　　Egawa 等認為，早期使用利妥昔單抗可以顯著清除脾臟中 B 細胞及記憶 B 細胞的數(shù)量，但對淋巴結(jié)中的 B 細胞無影響，這也表示早期應用利妥昔單抗來清除 B 細胞與體液排斥反應發(fā)生率趨勢降低相關(guān)。

　　Shimoda 等發(fā)現(xiàn)，ABO 血型不合肝移植受者中，術(shù)前單獨使用利妥昔單抗，預防體液排斥反應的效果相對不足，他們推薦脾切除聯(lián)合利妥昔單抗的使用。Matsuno 等報道 8 例 ABO 血型不合原發(fā)性肝癌肝移植受者，其中 5 例使用了單倍劑量的利妥昔單抗，4 例存活。

　　Usui 等認為在血型不合肝移植受者中，使用利妥昔單抗不僅安全且主要不良反應較少，但感染并發(fā)癥則不容忽視。而近年來不少研究顯示，利妥昔單抗的成功使用已經(jīng)在很大程度上取代了脾臟切除和肝臟灌注這些有創(chuàng)及存在較大風險的操作，甚至有研究者稱血型不合肝移植已進入了利妥昔單抗時代。

　　Raut 等目前認為，單次劑量 (375 mg/m2) 的利妥昔單抗已足夠清除血型不合受者體內(nèi)的正常 B 細胞，但是其用量需考慮從長期免疫抑制及短期抗排斥反應兩者間的平衡。在血型不合肝移植中，不同中心給予利妥昔單抗的時機從術(shù)前 7-15 d 不等。

　　Ikegami 等研究中，3 例術(shù)前 3 周進行利妥昔單抗治療的血型不合肝移植受者沒有發(fā)生抗 A 抗 B 凝集素水平的回彈，而 1 例術(shù)前 3 天采用利妥昔單抗治療的受者則發(fā)生了抗體介導的排斥反應，這說明術(shù)前臨時用藥不能有效清除 B 細胞。

　　近來，Lee 等報道了 15 例肝移植，受者接受了抑制排斥反應的簡化方案，包括術(shù)前 2 周應用利妥昔單抗 (300 mg/m2)，隨后進行血漿置換，應用巴利昔單抗及靜脈注射免疫球蛋白，該方案不包括脾切除術(shù)及肝臟灌注療法，結(jié)果顯示受者預后良好?？傊瑢τ诶孜魡慰褂盟帟r機及用量尚無理想的最佳方案。

　　3．脾切除術(shù)：脾臟是體內(nèi)最大的免疫器官，也是 B 細胞成熟的器官。行脾切除術(shù)可有效降低血漿中抗 A 抗 B 凝集素水平，降低產(chǎn)生抗體的 B 細胞數(shù)量，利于移植物存活。Shimazu 等報道 4 例血型不符的活體肝移植受者脾切除后，效果良好，未發(fā)生排斥反應。Matsuno 等報道 4 例血型不合肝移植受者脾切除后效果良好。

　　Usui 等在血型不合活體肝移植中應用同時脾切除及利妥昔單抗等手段來預防排斥反應。然而，脾臟只占外周淋巴組織的 25%。脾切除對骨髓中存在大量記憶性 B 淋巴細胞無效，并且脾切除術(shù)還會弱化脾臟其他的免疫功能，增加受者發(fā)生重癥感染及敗血癥的風險，此外更可能合并血小板增多和高凝狀態(tài)。

　　而利妥昔單抗的應用使得脾切除術(shù)的應用變得更有爭議。利妥昔單抗清除來自脾臟的抗 CD20 陽性 B 細胞，而脾切除術(shù)則將抗 CD20 陰性的 B 細胞也除去了。因此有學者推薦應用利妥昔單抗誘導治療替代脾切除，將該治療視為臨時性脾切除，以避免脾切除所造成的長期感染風險。

　　Kozaki 等即在血型不合活體肝移植中應用利妥昔單抗代替脾切除術(shù)來清除 B 細胞。Raut 等研究顯示在脾切除組與非脾切除組之間，在抗 ABO 抗體反應方面差異無統(tǒng)計學意義，且在術(shù)前已行利妥昔單抗治療的血型不合肝移植受者中行脾切除術(shù)無任何免疫方面的益處。而意大利和韓國的治療方案中也不包括脾切除術(shù)。

　　Kim 等報道 3 例保留脾臟而使用利妥昔單抗的病例，受者發(fā)生了感染及遲發(fā)的抗體介導排斥反應 (AMR)。并且在肝移植中，要做到提前應用利妥昔單抗操作上存在客觀困難，因而脾切除手術(shù)也不會被完全替代。脾切除在 ABO 血型不合肝移植中的價值需進一步研究。

　　4．肝臟灌注療法：經(jīng)門靜脈或肝動脈灌注療法的主要目的在于預防肝臟血管內(nèi)凝血，減輕肝臟內(nèi)抗體介導的排斥反應，改善局部微循環(huán)，控制移植物內(nèi)的血管內(nèi)血栓形成，改善血型不合肝移植受者預后。目前常用于肝臟灌注的藥物為前列腺素 E1、加貝酯及皮質(zhì)激素。

　　Tanabe 等報道 2 例血型不合肝移植，在圍手術(shù)期多次血漿置換、脾切除術(shù)聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制劑的常規(guī)方案之外，還通過門靜脈置管灌注甲潑尼龍、前列腺素 E1 和甲磺酸加貝酯，2 例受者分別存活 30 個月和 12 個月，無排斥反應和血管并發(fā)癥發(fā)生，肝功能良好。

　　Nakamura 等報道 1 例 ABO 血型不合肝移植病例，除常規(guī)預防排斥反應發(fā)生外，受者還接受了肝動脈內(nèi)前列腺素 E1 灌注治療，術(shù)后未發(fā)生排斥反應，效果良好。

　　5．靜脈用人免疫球蛋白 (IVIG)：IVIG 可以下調(diào)抗體介導的排斥反應，起到潛在的免疫調(diào)節(jié)作用，目前，IVIG 常與血漿置換聯(lián)合，針對抗體介導的排斥反應(AMR) 進行挽救性治療。Morioka 等報道以 IVIG 聯(lián)合血漿置換治療 2 例血型不合肝移植 AMR，效果良好。

　　Ikegami 等報道 1 例血型不合活體肝移植，受者在術(shù)前采用利妥昔單抗，術(shù)中行脾切除，術(shù)后常規(guī)每天血漿置換的情況下，同種凝集素水平持續(xù)升高并出現(xiàn)膽道并發(fā)癥，遂立即采用大劑量 IVIG 注射 (0.6 g/kg)，之后受者肝功能情況穩(wěn)定，抗體滴度也未再上升。

　　Urbani 等報道 1 例血型不合肝移植受者運用大劑量 IVIG 聯(lián)合其他手段預防排斥反應，第 1 周 IVIG 用量為 1.5g.kg-1 .d-1，第 2 周的用量為 1.0 g.kg-1 .d-1，他們認為大劑量注射 MG 可以治療或預防受者發(fā)生抗體介導的排斥反應。由此認為，大劑量注射 IVIG 可以成為治療血型不合肝移植 AMR 的新策略。

　　6．血型搭配：研究發(fā)現(xiàn)，一些有選擇性的供、受者 ABO 血型配對，其肝移植的遠期療效與 ABO 血型相合的肝移植相當。Fishbein 等報道了 6 例 O 型受者接受 A2 亞型肝移植的報道，受者在術(shù)前不采取加強的免疫抑制治療，也不采取其他限制血清凝集素的措施，結(jié)果證明 A2 亞型供肝移植給 0 型受者是相對安全的，并且與抗 A 凝集素滴度水平無關(guān)。

　　Skogsherg 等報道 12 例 O 型成年受者接受血型不合供肝 (10 例是 A2 亞型，2 例是 B 非分泌亞型）；術(shù)前不采取血漿置換或免疫吸附及脾切除術(shù)，術(shù)后 2 例接受 B 非分泌亞型移植物的受者死于多器官功能衰竭，但是作者認為這 2 例受者死亡與血型不合不相關(guān)；接受 A2 移植物的受者及移植物存活率分別為 10/10 和 8/10，隨訪的中位數(shù)時間是 6.5 個月。

　　由此認為，在非急診狀況下可以考慮將 A2 亞型供肝移植給 O 型受者，在這種血型組合中，抗 A 抗 B 凝集素水平似乎沒有顯著影響。Toso 等與 Kluger 等統(tǒng)計也有類似發(fā)現(xiàn)，即受者為 O 型，供者為 A2 型時，受者及移植物存活率更高。

　　Lo 等分析了 30 例血型不合肝移植，發(fā)現(xiàn) O 型受者的移植物及自身生存不受 ABO 血型不合所影響，所有血型受者 1 年存活率為 48. 4%，遠高于非 O 型血 13. 3%。這些都提示我們，在必須行血型不合肝移植時應盡量優(yōu)先考慮 A2 供者與 O 型受者這種搭配，非分泌 B 型供者移植物仍有待研究。若能常規(guī)檢測 A2 血型，對擴大肝池，發(fā)展活體肝移植有重要意義。

　　7．經(jīng)門靜脈供者特異性白細胞輸注 (DSLT)：Sato 等和 Oya 等報道，通過門靜脈反復行 DSLT 可在減少免疫抑制劑使用的同時降低受者排斥反應發(fā)生的風險。

　　他們研究了 10 例血型不合活體肝移植受者，分別在術(shù)后 1、4、7 和 10 天給予 DSLT，并聯(lián)合血漿置換、脾切除、四聯(lián)免疫抑制劑預防排斥反應，所有受者均未見體液或細胞排斥反應發(fā)生，5 年存活率為 70%，效果較好。他們認為，經(jīng)門靜脈 DSLT 可降低 AMR 的發(fā)生風險，提高血型不合肝移植受者存活率，并作為輔助療法，改善血型不合肝移植的預后。

　　8．其他：移植前采用酶處理法，去除供者移植物上的 A/B 抗原，作為輔助治療，可降低對抗體去除治療及免疫抑制治療的需求，但目前仍處于動物實驗階段。光分離置換療法是通過誘導靶細胞的凋亡，促使單核細胞轉(zhuǎn)化為未成熟樹突狀細胞達到抑制移植術(shù)后免疫排斥反應的療法。Urba-ni 等報道了體外光分離置換療法聯(lián)合血漿置換及大劑量 IVIG 治療血型不合肝移植受者，效果良好。

　　三、總結(jié)

　　ABO 血型不合肝移植預后的改善對擴大供肝來源，緩解供肝緊缺的矛盾較為有利，有文獻表明，解決血型不合問題可使供肝數(shù)量擴大 25%-35%。新技術(shù)的應用和最優(yōu)化的方案仍將被期待。