干細(xì)胞研究取得的進(jìn)展使得在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中能夠?qū)⒉∪说钠つw細(xì)胞轉(zhuǎn)化為心臟細(xì)胞、腎臟細(xì)胞和肝細(xì)胞等，這就給科學(xué)家們提供希望：有朝一日，這些細(xì)胞能夠替換器官移植用于治療器官衰竭病人。但是將這些細(xì)胞成功地移植到病人的功能衰竭的器官中仍然是一個(gè)重要的臨床挑戰(zhàn)。

　　如今，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和德國海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員在小鼠體內(nèi)證實(shí)在肝臟內(nèi)產(chǎn)生健康的新的肝細(xì)胞是可能的，這就使得細(xì)胞移植是不必要的。更重要的是，他們是將肝臟內(nèi)導(dǎo)致肝病的細(xì)胞（即肌成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為健康的新的肝細(xì)胞，因而同時(shí)降低肝臟損傷和改善肝臟功能。論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校外科教授Holger Willenbring說，這一方法采用一種已在利用肝臟靶向基因療法治療病人中獲得早期驗(yàn)證的病毒基因運(yùn)送技術(shù)，這提示著它可能很容易進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，用于治療肝病患者。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年6月2日那期Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“In Vivo Hepatic Reprogramming of Myofibroblasts with AAV Vectors as a Therapeutic Strategy for Liver Fibrosis”。

　　Willenbring說，“該方法如此有效的部分原因是肝臟是一個(gè)具有自然再生能力的器官，因此它能夠非常好地適應(yīng)新的細(xì)胞。我們觀察到轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞不僅在功能上整合進(jìn)肝臟組織中，而且也能夠分裂和增殖，從而導(dǎo)致新的肝臟組織塊產(chǎn)生。”

　　在美國，超過60萬人遭受終末期肝病或肝硬化的折磨。唯一可用的治愈方法就是肝臟移植，但是供者肝臟短缺意味著在美國每年只有6千人受益于這種療法，而超過3.5萬人因這種疾病死亡。 肝纖維化是肝臟漸進(jìn)性形成瘢痕組織，是肝臟疾病的主要觸發(fā)因子。當(dāng)肝細(xì)胞不能夠足夠快速地再生而趕不上酒精等有毒物質(zhì)或丙型肝炎或脂肪肝等疾病導(dǎo)致的損傷時(shí)，肝纖維化就產(chǎn)生了。肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）填充肝細(xì)胞死亡后留下的空隙，形成類似瘢痕組織的纖維化組織。

　　肝纖維化發(fā)展過程緩慢，但是能夠?qū)е聡?yán)重的肝功能衰竭：一個(gè)人在25歲感染上丙型肝炎病毒（HCV），可能在幾十年內(nèi)感覺很好，然后在50歲時(shí)突然開始經(jīng)歷疲勞、昏眩、惡心、挫傷、腹瀉和黃疸，這表明終末期肝病開始發(fā)作。原因在于只要肝臟有至少20%是功能性的，它就能適應(yīng)，但是一旦它低于這一臨界閾限，病人通常在兩年內(nèi)死亡。

　　在小鼠體內(nèi)降低肝臟損傷和增加肝臟功能

　　Willenbring致力于利用干細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)產(chǎn)生新的肝細(xì)胞（比如，由病人的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來）以便能夠替換組織移植來治療肝臟衰竭。然而，未預(yù)料到的是，當(dāng)Willenbring和他的實(shí)驗(yàn)室接近實(shí)現(xiàn)這一夢(mèng)想時(shí)，他不得不意識(shí)到這種細(xì)胞療法可能不能用于治療絕大多數(shù)肝臟衰竭患者，這是因?yàn)楦闻K內(nèi)糾纏在一起的纖維化組織本身會(huì)破壞移植細(xì)胞的成功定植。

　　因此，在過去5年，Willenbring和他的團(tuán)隊(duì)與來自海德堡大學(xué)醫(yī)院的Dirk Grimm博士及其團(tuán)隊(duì)密切合作，著手研究一種不同的方法：在肝臟內(nèi)，將導(dǎo)致肝纖維化的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為健康的新的肝細(xì)胞。

　　之前的研究已鑒定出基因調(diào)節(jié)蛋白混合物能夠?qū)⑵渌愋偷募?xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，但是研究人員需要一種方法將這些指令運(yùn)送到肌成纖維細(xì)胞中。在多年的研究后，研究人員鑒定出一種腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV）亞型AAV6能夠特異地感染肌成纖維細(xì)胞。因此，研究人員著重關(guān)注AAV，這是因?yàn)橐炎C實(shí)它在早前的人基因療法臨床試驗(yàn)中是安全的和有效的。

　　研究人員在肝病小鼠體內(nèi)證實(shí)裝填上改變細(xì)胞命運(yùn)的混合物的AAV6確實(shí)感染肌成纖維細(xì)胞，并且將它們轉(zhuǎn)化為功能性的肝細(xì)胞。新產(chǎn)生的肝細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少---不到接受治療的小鼠體內(nèi)所有肝細(xì)胞的1%，但是這仍然足以降低肝纖維化和改善肝臟功能。

　　研究人員說，在培養(yǎng)皿中，這種病毒方法也高效地將人肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性的肝細(xì)胞，但是還需要開展更多研究以便讓這種方法也能用于病人體內(nèi)。特別地，Willenbring實(shí)驗(yàn)室正在努力將這種方法中所使用的混合物包裝到單個(gè)病毒中，以便降低潛在的副作用和簡化臨床開發(fā)。該實(shí)驗(yàn)室也正在努力將讓AAV6病毒對(duì)肌成纖維細(xì)胞的特異性變得更強(qiáng)，這是因?yàn)樵诋?dāng)前的這項(xiàng)研究中，該病毒也能夠感染肌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)中的一些細(xì)胞，不過不能將它們轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞，而且也不會(huì)明顯地影響它們的功能。

　　Willenbring說，這些新的結(jié)果提示著在發(fā)生纖維化的肝臟中，相比于細(xì)胞移植方法，這種方法可能能夠更加高效地和穩(wěn)定地改善肝臟功能，并且補(bǔ)充道，一旦病毒包裝得到優(yōu)化，這種療法可能能夠在眾多醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)中低成本地開展，而不僅僅是在能夠開展干細(xì)胞移植的?？漆t(yī)院中開展。

　　Willenbring是第一個(gè)承認(rèn)這種新技術(shù)并不能替換當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)肝病療法：“肝臟移植仍然是最好的治療選擇。但是如果它能夠?qū)⒏闻K功能提高百分之幾，那么這就有希望讓病人的肝臟功能維持在臨界閾值之上，而這可能意味著多活幾十年。”