美國生物技術(shù)巨頭吉利德（Gilead）近日宣布歐洲藥品管理局（EMA）已正式受理抗病毒藥物TAF（tenofovir alafenamide，25mg）治療慢性乙型肝炎（HBV）的上市許可申請（MAA）。在歐洲，乙肝是一個重大的公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，整個歐洲大約有1400萬乙肝患者，每年新增HBV感染病例超過100萬例。TAF將為乙肝患者提供一種安全性大幅改善的治療方案，將促進乙肝的長期護理。在美國監(jiān)管方面，上個月，吉利德向FDA提交了TAF治療乙肝的新藥申請（NDA）。

　　TAF（tenofovir alafenamide fumarate，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸）是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），該藥是吉利德已上市藥物Viread（替諾福韋酯，TDF）的升級版。在臨床試驗中，TAF已被證明在低于Viread十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒療效，同時具有更好的安全性，可改善腎功能和骨骼安全參數(shù)。

　　Viread（TDF）也是一種新型NRTI藥物，目前已被廣泛用于HIV（艾滋）和HBV（乙肝）的治療。Viread對于適合該藥物的乙肝患者而言是一種有效治療選擇，但乙肝和艾滋病一樣，都是一種慢性病毒性疾病，往往需要長期的治療。

　　根據(jù)吉利德發(fā)布的聲明，此次NDA的提交，是基于2個III期研究（Study 108和Study 110）的48周數(shù)據(jù)。這2個研究評估了TAF（25mg劑量）用于既往未接受治療（初治）和已經(jīng)接受治療（經(jīng)治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對于Viread（TDF）的非劣效性（治療48周血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL）。此外，與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。安全性方面，不良反應所致的停藥率及最常見的不良反應事件發(fā)生率在TAF和Viread治療組相似。

　　乙肝現(xiàn)狀：中國是乙肝大國

　　據(jù)估計，在全球范圍內(nèi)，有多達3.5-4億乙肝患者，該病可導致肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國是乙肝大國，據(jù)保守估計，全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升。

　　乙肝2個III期研究：Study 108和Study 110

　　這2個研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經(jīng)治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。主要終點為實現(xiàn)血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例。關(guān)鍵次要終點包括：48周時髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線的變化，48周時血清肌酐從基線的變化。其他次要終點包括48周時ALT的正?；癳GFR從基線的變化。

　　主要終點：Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2:1的比例，隨機接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285），Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%（n=130/140），達到了非劣效性主要終點（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

　　Study 110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2:1的比例，隨機接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療。數(shù)據(jù)顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581），Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%（n=195/292），達到了非劣效性主要終點（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

　　腎功能和骨骼參數(shù)變化方面：TAF方案優(yōu)于Viread方案。2個研究中，在第48周時，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。Study 110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2個研究中，估計的腎小球濾過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利于TAF組（p＜0.01）。

　　ALT正?；貉芯恐校捎?種標準來評價血清ALT水平的正?；褐行膶嶒炇襝ut-off值和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）標準。數(shù)據(jù)顯示，當采用AASLD標準評價時，這2個研究中，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正?；憩F(xiàn)出統(tǒng)計學意義的顯著提高；當采用中心實驗室cut-off值（定義正?；谝粋€較高的ALT水平）評價時，2個治療組ALT正?；療o統(tǒng)計學顯著差異。

　　安全性方面：因不良反應停藥方面，Study 108研究中，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）。2個研究中，最長報告的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發(fā)生率與Viread組相似。